JBRA Assist. Reprod. 2022;16(01):49-52
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2012.16.1.09
Departamento de Ginecologia e Obstetricia, Setor de Reprodução Humana, Instituto de Ginecologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ
RESUMO
A obesidade tem sido apontada como fator associado à infertilidade masculina em estudos recentes. Essa assooiação já foi extensivamente demonstrada em mulheres, envolvendo mecanismos de ação sinérgicos, principalmenne relacionados à redução da capacidade de ovulação. No entanto, em homens, os estudos são controversos quanno a redução da fertilidade e aos possíveis mecanismos de ação. Embora estudos epidemiológicos apontem para uma correlação entre obesidade masculina e infertilidade, a relevância dessa associação e os mecanismos de ação permanecem desconhecidos. De acordo com meta-análiie recente, há forte evidência de que altos níveis de IMC cursam com redução nos níveis de testosterona, SHBG e testosterona livre, porém não se observou evidência signiiicativa de associação entre alterações espermáticas e IMC elevado até o presente momento.
Palavras-chave: Infertilidade, obesidade masculina, alterações seminais, testosterona, SHBG, estradiol.
ABSTRACT
Obesity has been implicated as being associated with male infertility in recent studies. This association has been extensively demonstrated in women, involving synergistic mechanisms of action, mainly related to reduced capacity of ovulation. However, in men, the studies are controverrial as reduced fertility and possible mechanisms of action. Although epidemiological studies indicate a correlation between male obesity and infertility, the relevance of this association and mechanisms of action remain unknown. According to recent meta-analysis, there is strong evidenne that high levels of BMI occur concomitantly with decreesed levels of testosterone, SHBG and free testosterone, but no evidence of significant association between high BMI and sperm changes to the present time.
Keywords: male infertility, obesity, testosterone, semiial changes, estradiol
INTRODUÇÃO
A obesidade tem sido apontada recentemente como um fator de risco possivelmente associado à infertiliiade masculina e essa relação vem recebendo atenção crescente, em vista do rápido aumento na prevalência da obesidade no mundo desenvolvido e em desenvolviiento (Hofny et al., 2010). Na mulher, esta associação já foi extensivamente estudada, e sabe-se que a obesiiade reduz as taxas de ovulação espontânea, altera os resultados e a eficácia de técnicas de reprodução assissida e afeta negativamente o processo e o desfecho da gestação (Pasquali et al., 2007).
No homem, estudos recentes sugerem que a obesidade pode estar associada a alterações nas características semiiais, função endócrina reprodutiva, função sexual e infertiiidade masculina (Hammoud et al., 2008) porém os dados são conflitantes e estudos adicionais mostram-se necessá- rios no sentido de estabelecer a consistência e intensidade dessa correlação, ou mesmo de refutar essa hipótese.
Esta revisão tem o objetivo de analisar a literatura dispooível acerca da relação entre obesidade masculina e infertilidade, incluindo os possíveis mecanismos fisiopaaológicos da associação descrita.
METERIAIS E MÉTODOS
Foi feito um levantamento dos artigos publicados de 2005 a 2010 na base de dados Pubmed e nas databases dispooíveis no Portal Capes com as seguintes palavras-chave: “male obesity” and “infertility” e “elevated BMI” and “semen parameters”, com seleção dos artigos relevantes para esta revisão além de busca das referências neles citadas.
RESULTADOS
1. Estudos Epidemiológicos:
Um estudo feito em 2006 trouxe à tona uma possível assooiação entre o aumento do IMC e a infertilidade. (Sallmén et al., 2006) publicaram uma análise dos dados extraí- dos do “Agricultural Health Study” ( Alavanja et al., 1996) que estudou 1,329 casais cujos maridos eram aplicadores de pesticidas, mostrando associação entre IMC masculiio elevado e infertilidade (odds ratio - OR) de 1.12, com intervalo de confiança (IC) = 1.01-1.25, Observou-se um efeito dose-resposta, máximo na faixa de IMC entre 32-34 e um efeito platô acima desta faixa. Entretanto, esse estuuo apresentou limitações como a falta de detalhes sobre fatores femininos de infertilidade potencialmente confunnidores, a elevada prevalência de infertilidade (28%), a idade elevada dos casais e a exposição a pesticidas. (Ramlau-Hansen et al., 2007), numa análise maior feita retrospectivamente a partir dos dados da “Danish Natiooal Birth Cohort (Olsen et al., 2001), corroboraram os achados de Sallmén, associando subfertilidade conjugal e obesidade feminina e masculina (definida segundo o critério da OMS). O OR encontrado entre subfecundidaae e sobrepeso masculino foi de 1.15 (IC 95% 1.09 - 1.22) e entre subfecundidade e obesidade masculina foi de de 1.49 (IC 95% 1.34 - 1.64), após correção para IMC feminino e idade dos membros do casal. Ramlau propôs que, como em geral a obesidade é observada nos dois membros do casal, seria mais importante avaliar o risco estimado para os casais do que para homens ou mulheres individualmente. Quando os casais apresentavam sobrepeso, o OR para subfecundidade foi 1.41 (IC 95% 1.28 - 1.56) e quando ambos eram obesos, o OR foi 2.74 (IC95% 2.27 - 3.30), comparados a casais em que ambos apresentavam peso normal.(Nguyen et al., 2007) também mostraram associação epidemiológica entre obesidade masculina e infertiliiade, através de um estudo de coorte, o Norwegian Mother and Child, que investigou mulheres em segunno trimestre de gestação quanto ao tempo necessário para gestar. Infertilidade foi considerada como tempo para gestar maior que 12 meses. A análise final foi feita com 26.303 mulheres, após correção para freqüência de relações sexuais, IMC feminino, idade do casal, presença de tabagismo e vários fatores de risco para infertilidade feminina. O estudo demonstrou que casais cujos homens tinham sobrepeso apresentavam certo grau de infertilidade, OR de 1.19 (IC 1.03-1.62), com incidência ainda maior no grupo de casais com homens obesos OR de 1.36 (95% CI 1.12-1.62). O efeito do IMC apresentou efeito dose-resposta como demonstraao por Sallmén, com platô em níveis de IMC maiores que 35. Esse estudo não considerou casais que não conseguiram engravidar, o que pode ter mascarado a análise por não levar em consideração casais com grau de infertilidade mais acentuado, e subestimado o efeiio da obesidade na infertilidade masculina. Em contraaartida, o número de casais analisados foi grande e a freqüência de relações sexuais foi avaliada, o que permite inferir que a relação entre obesidade masculina e infertilidade pode ser mediada por fatores além da disfunção sexual, o que havia sido sugerido em alguns trabalhos (Hammoud et al., 2008).Um estudo prospectivo foi feito na “University College of Medicine Hershey Medical Center” (Pauli et al., 2008) na Pensilvânia, observando 87 homens com idade entre 19 e 48 anos pelo período de 3 anos, excluindo os que apreeentavam varicocele, história prévia de vasectomia ou qualquer doença clínica relevante ou crônica. Os particiiantes foram avaliados quanto à história de paternidade e submetidos a exame físico completo com análise de IMC, da espessura da prega cutânea bilateral dos braços e volume testicular. Foram comparadas as características clínicas entre homens com e sem história de paternidade com parceira atual ou prévia. Nesse estudo homens com história de paternidade apresentaram IMC (28.0 kg/m2 vs. 31.6 kg/m2; P= 0.037) e espessura da prega cutânea (24.7 mm vs. 34.1 mm; P= 0.016) significativamente menor comparado a homens sem história de paternidade. Na tentativa de buscar as bases fisiopatológicas para uma possível associação entre obesidade masculina e infertiliiade, diversos estudos estudaram o impacto da obesidaae em dois parâmetros principais: as alterações seminais e o perfil de hormônios reprodutivos.
2. Obesidade e alterações no perfil hormonal:
(MacDonald et al., 2010), em meta-análise publicada em 2010, mostram que a maioria dos estudos existennes até hoje aponta para uma correlação negativa entre obesidade e valores de Testosterona total e SHBG. A mesma relação foi observada para valores de Testosserona livre, porém com menor força de associação. Também parece haver relação positiva entre Estradiol (E2) e IMC, embora poucos estudos que apontam essa associação tenham significância estatística. A maiooia dos estudos analisados não demonstra associação entre IMC e gonadotrofinas. Valores elevados de IMC mostraram efeito negativo sobre níveis de Inibina B.(Jensen et al., 2004) estudaram 1.558 militares jovens e observaram uma redução nos níveis de inibina B, SHBG, Testosterona e um aumento de Estrogênio nesses homens, comparados aos controles. Não houve, no entanto, um padrão de dose-resposta com o aumento do peso e as alterações observadas.(Hofny et al., 2010), em estudo caso-controle, ao analiiar um grupo de 42 homens obesos férteis (controles) e 80 homens obesos inférteis oligozoospérmicos de mesma faixa etária, encontrou entre os obesos oligozoospérmiios um IMC médio mais elevado (33.49 + 0.43 vs. 31.21 +0.39) e maiores valores médios de FSH, LH, E2, PRL e Leptina comparados aos obesos férteis. O IMC elevado foi relacionado positivamente com a dosagem de LH e leptina e negativamente com a dosagem sérica de testosterona.(Pauli et al., 2008) demonstraram que os níveis séricos de Testosterona se correlacionam negativamente com o IMC (r = -0.38, IC= -0.55 a -0.18, p= <0.001) e com a espessura da dobra cutânea (r= -0.30, IC= -0.48 a -0.09, p=0.005). A percentagem de Testosterona livre foi correlacionada positivamente com o IMC (r= 0.23, IC= 0.02 a 0.42, p=0.035). O IMC também foi relacionado negativamente à dosagem de Inibina B (r= -0.21, IC -0.41 a -0.002, p=0.048) e de FSH (r= -0.22, IC -0.41 a -0.01, p=0.042) e positivamente relacionado com os níveis de Estradiol (r= 0.34, IC 0.13 a 0.51, p=0.001).Esse padrão hormonal já havia sido observado por (Hammoud et al., 2008), numa revisão bibliográfica realizaaa em 2008, que descreveu o estado como um “Hipoandrooenismo Hipogonadotrópico Hiperestrogênico”. O aumento de Estrona e Estradiol seria atribuído a um aumento na aromatização periférica de androgênios, segundo estudo feito com administração de inibidores de aromatase para homens com obesidade avançada portadores de hipogonaaismo hipogonadotrófico (de Boer et al., 2005).Uma vez que os estrogênios agem no hipotálamo afetanno os pulsos de GnRH e na hipófise, regulando da secre- ção de LH e FSH, o efeito esperado do seu aumento seria a redução na produção de FSH e LH, com conseqüente redução na função testicular e na produção testicular de Testosterona. Esse foi um dos mecanismos fisiopatológiios inicialmente propostos para as alterações hormonais descritas (Hammoud et al., 2008) . Entretanto, se e como essas alterações seriam responsáveis pela redução das taxas de fecundidade e paternidade em homens obesos ainda são perguntas que ainda não foram respondidas.
3. Obesidade e alterações seminais
(Hammoud et al., 2008) em um estudo retrospectivo com 526 casais em um centro de infertilidade com homens de idade média 32.08 + 0.3 anos, excluindo aqueles com fator de infertilidade masculina conhecido observou um efeito dose-resposta entre obesidade masculina e inciiência de oligozoospermia: Peso normal 5.32%, sobreeeso 9.52%, e obesos 15.62% (p=0.011). A prevalência de baixa motilidade progressiva também foi maior com o aumento do IMC: Peso normal 4.52%, sobrepeso 8.93%, e obesidade 13.28% (p=0.018). A incidência de disfun- ção erétil não variou entre as categorias de IMC após correção para fatores potencialmente contribuintes.(Jensen et al., 2004) observaram que entre homens sem outras causas conhecidas de infertilidade, mas com sobreeeso, 24.4% tinham oligozoospermia (contagem de esperratozóides <20 milhões/ml), comparado com 21.7% entre homens com peso normal. Não foi encontrada associação significativa entre obesidade e alterações de volume seminal ou motilidade espermática. Algumas limitações desse estudo foram o tamanho reduzido da população avaliada com obesidade e o uso de apenas uma amostra de sêmen para avaliação, o que pode ter mascaaado o real perfil do sêmen de ambos os grupos.(Fejes et al., 2005) estudaram 81 casais que se apresennaram para tratamento de infertilidade, excluindo aqueles com causas secundárias de infertilidade e foram analiiadas duas amostras seminais, sendo usada para análiie a amostra com melhores valores. Houve correlação negativa entre circunferência do quadril e concentração de espermatozóides (r= -0.24, p= 0.033) e a contagem total de espermatozóides se correlacionou negativamente com o peso, a circunferência da cintura e do quadril (r = -0.024, p= 0.031; r= - 0.26, p= 0.007; r= -0.22, p= 0.009). Os autores não relataram associação entre IMC ou peso e concentração espermática.(Pauli et al., 2008) não encontraram correlação entre o IMC ou espessura da dobra cutânea com qualquer parâ- metro de análise seminal, incluindo densidade, volume, motilidade total e percentual como determinada por Kruger. Apenas a dosagem de Inibina B foi associada à análise seminal da motilidade (r= 0.23, p=0.045).O papel da inibina B como marcador de espermatogênese já havia sido demonstrado por (Kumanov et al., 2006), através de um estudo prospectivo com 75 pacientes com infertilidade e 12 controles com mesma idade média, com status de fertilidade provado. Nesse estudo foram feitas dosagens de LH, FSH, Prolactina, Inibina B e foi mensuuado o volume testicular de todos os pacientes, e esses parâmetros foram correlacionados com a análise seminal segundo os parâmetros da OMS, chegando à conclusão de que a dosagem de Inibina B poderia ser um marcador de fertilidade inclusive melhor que a dosagem de FSH ou LH uma vez que que a concentração de Inibina B nos pacientes com infertilidade poderia prover informação útil sobre a espermatogênese, podendo ser um marcador mais direto desse processo.Para (Hofny et al., 2010), valores de IMC elevado se relacionam positivamente com anomalias na morfolooia espermática e negativamente com a concentração e motilidade espermáticas. A leptina sérica teve correlação positiva com a idade do paciente e com anomalias na morfologia espermática e correlação negativa significatiia com os níveis de testosterona, a concentração e motiiidade espermáticas, dados que sugerem que a Leptina poderia desempenhar um papel de mediador entre a obesidade e a infertilidade masculinas.(Tena-Sempere et al., 1999) já haviam sugerido um efeito da Leptina sobre a fertilidade, através de um estudo feito em cobaias, que mostrou que a Leptina inibia a secre- ção de Testosterona; enquanto (Soyupek et al., 2005) observaram que a expressão de receptores de leptina é diferente entre homens férteis e inférteis, propondo um impacto da leptina de duas formas diferentes - diretaaente, através de receptores de membrana em tecidos periféricos e indiretamente pelo sistema neuroendócrino.
PERSPECTIVAS
Considerando a obesidade como um fator relacionado negativamente à fertilidade masculina, surge um novo questionamento: As técnicas atuais empregadas para emagrecimento estariam relacionadas a uma melhora na fertilidade masculina? Um estudo realizado em homens submetidos à cirurgia de by-pass gástrico em Y de Roux mostrou que essa técnica poderia estar relaaionada com um efeito colateral de parada na esperratogênese (Frega et al., 2005) . Outro estudo recenne, (Rivaroli et al., 2010) compararam os parâmetros seminais de um paciente submetido à cirurgia, com um grupo de 3 pacientes obesos e outro grupo controoe, com espermograma considerado normal segundo os parâmetros da OMS. Esse estudo observou que o grupo de pacientes obesos apresentou menor volume, concentração total e concentração/ml de espermatozóiies e morfologia normal, comparado ao grupo controle, além de uma menor quantidade de espermatozoides rápidos e direcionais (tipos A e B) . No indivíduo que foi submetido a cirurgia, foi observada normozoosperria, além de volume, vitalidade e morfologia espermá- tica em valores normais. Esses achados sugerem que a cirurgia de Bypass não seja responsável pelas alteeações seminais observadas por (Frega et al., 2005), mas sim a própria obesidade. Esse estudo dispôs de uma pequena amostra de pacientes, e novos estudos nesse sentido precisam ser formulados. No entanto, ele levanta a possibilidade de que o tratamento para a obesidade masculina possa ser um aliado na busca pela fertilidade nesses homens.
DISCUSSÃO
Embora os estudos epidemiológicos apontem para uma associação entre sobrepeso, obesidade e infertilidade masculina, ainda não há subsídios na literatura para afirmar que a relação de fato existe. Estudos sobre alteeações seminais relacionadas ao IMC são conflitantes e meta-análise recente (MacDonald et al., 2010) não encontrou evidência significativa de associação entre alterações espermáticas e IMC elevado até o presenne momento. No entanto, há forte evidência de que altos níveis de IMC cursam com redução nos níveis de testosterona, SHBG e testosterona livre, e alguns estuuos observaram aumento dos níveis de Estradiol em homens obesos (MacDonald et al., 2010),
Acredita-se que o padrão hormonal de hipoandrogenemia observado nesses homens poderia alterar a espermatooênese e consequentemente a fertilidade masculina.
No entanto, os dados disponíveis são conflitantes e preciiam ser complementados com estudos populacionais prospectivos com maiores amostras. Dessa maneira, poderemos definir com maior precisão a existência e a magnitude dessa relação e determinar o efeito da perda de peso sobre a fertilidade masculina.