JBRA Assist. Reprod. 2022 2012;16(03):91-96
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2012.16.3.03
1Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Botucatu UnESP - Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, Botucatu, Brasil
2Centro de Reprodução Humana Professor Franco Jr , Ribeirão Preto, Brasil
3Centro Paulista de Diagnóstico, Pesquisa e Treinamento, Ribeirão Preto, Brasil
4Centro de Referência da Saúde da Mulher, Hospital Pérola Byington, Sao Paulo, Brasil
RESUMO
Os agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (Gonadotropin-releasing hormone / GnRH) foram introduzidos na estimulação ovariana para fertilização in-vitro (FIV), com o objetivo de evitar o pico prematuro do hormônio luteinizante (LH). Embora seja acompanhado de algumas desvantagens, os agonistas do GnRH tornaram-se bem aceitos na prática clínica com sua utilização sendo associada a aumento das taxas de gravidez. O desenvolvimento dos antagonistas do GnRH, capazes de bloqueio imediato da hipófise ofereceu, uma outra opção terapêutica. Estudos comparativos entre os dois análogos têm sugerido que o uso de antagonistas está associado a uma menor duração do estímulo ovulatório e uma diminuição da incidência de síndrome de hiperestimulação ovariana, enquanto as taxas de gravidez e de nascidos vivos não parecem sofrer influências significativas do tipo de análogo do GnRH utilizado. Por outro lado, os agonistas do GnRH apresentam outras aplicações em ciclos de reprodução assistida além do bloqueio hipofisário.
Palavras-chave: Antagonista do GnRH, Agonista do GnRH, estimulação ovarina, fertilização in vitro
ABSTRACT
The agonists of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) were introduced in ovarian stimulation for in vitro fertilization to avoid a premature surge of luteinizing hormone. Although they are accompanied by some disadvantages, GnRH agonists have become well accepted in clinical practice, and their use is associated with increased rates of pregnancy. The development of GnRH antagonists capable of blocking the pituitary immediately offered a therapeutic option. Comparative studies between the two analogs have suggested that the use of antagonists is associated with a shorter duration of ovulatory stimulus and a decreased incidence of ovarian hyperstimulation syndrome, while the type of GnRH analogues used show no significant effects on the rates of pregnancy and live birth. However, GnRH agonists have other applications in assisted reproductive technology cycles than the pituitary downregulation.
Keywords: GnRH antagonists, GnRH agonists, ovarian stimulation, in vitro fertilization
INTRODUÇÃO
A compreensão atual da ação do gonadotrophinreleasing hormone (GnRH) começou no início do século 20 com a observação de que lesões da hipófise anterior ocasionavam a atrofia genital, fazendo parte dos primórdios da identificação do eixo hipotálamo-hipófisegonadal (Hayden 2008). O GnRH, que foi isolado e teve sua estrutura elucidada em 1971, consiste em um decapeptídeo com fórmula Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-nH2 secretado pelos neurônios localizados no núcleo arqueado no hipotálamo mediobasal (Cheng & Leung 2005; Schally et al. 1971). Os vasos sanguíneos do sistema porta hipofisário levam a molécula de GnRH para o lobo anterior da hipófise, onde se liga a receptores específicos localizados na membrana celular. A ligação do GnRH a seus receptores (GnRHR) ocasiona à ativação da enzima fosfolipase C, aumentando a produção de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza o cálcio presente nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático, elevando a concentração citoplasmática de Ca2+. O DAG atua juntamente com o cálcio e ativa a proteína quinase C (PKC). A ação desses segundos mensageiros desencadeia a cascata de fosforilação que envolve a produção de AMP cíclico e ativação de proteínas quinases associadas à mitógeno (MAPKs), culminando na liberação do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH).
Para que o controle simultâneo da secreção de dois hormônios através do GnRH seja efetivo, a liberação deste hormônio acontece de forma intermitente (a cada 70-90 minutos) (Griesinger et al. 2004). A secreção pulsátil se faz necessária devido à meia-vida muito curta do GnRH e a pulsatilidade varia de frequência e amplitude durante todo o ciclo menstrual. O aumento e a diminuição no ritmo da liberação do GnRH levam a comprometimento do sistema reprodutor, provando que a periodicidade e a amplitude do ritmo da liberação deste hormônio são essenciais para que a produção de gonadotrofinas pela hipófise seja apropriada (Bliss et al. 2010). Estimulação pulsátil dos GnRHR induzem a síntese e liberação pulsátil das gonadotrofinas (FSH e LH). FSH e LH induzem por sua vez a maturação folicular e controle de esteroidogênese ovariana. Nas mulheres, a secreção de gonadotrofina é modulada - entre outros fatores - pelo estrogênio e progesterona. Altos níveis de estrógeno por meio do ciclo de feedback positivo com a glândula pituitária levam liberação de níveis elevados de LH (pico de LH). Este pico de LH induz a ovulação no folículo dominante, a retomada da meiose e, posteriormente, luteinização como indicado pelo aumento dos níveis de progesterona.
As primeiras terapias com fertilização in vitro (FIV) foram realizadas em ciclos naturais, porém a taxa de sucesso destes ciclos é pequena e, entre os motivos, está a baixa taxa de sucesso na coleta de oócitos para os procedimentos laboratoriais. Para melhorar os resultados dos ciclos de FIV, são utilizadas atualmente vários esquemas de estimulação da ovulação, baseados principalmente no uso de gonadotrofinas para induzir o crescimento coordenado de múltiplos folículos e com isso fornecendo maior números de oócitos para os procedimentos (Queenan & Whiman-Elia 2000). Contudo, a estimulação pode desencadear um pico prematuro espontâneo LH que perturba a maturação do oócito e têm um efeito negativo sobre a qualidade do gameta, fertilização, receptividade endometrial, e em última análise, as taxas de gravidez. Estima-se que o pico prematuro de LH ocorre em aproximadamente 20% de todos os ciclos de FIV / intracytoplasmic sperm injections (ICSI). Para prevenir esta resposta desencadeada pela hipófise, análogos do GnRH tanto agonistas quanto antagonistas, vem sendo empregados para causar dessensibilização (bloqueio) dos gonadotrófos (células produtoras de gonadotrofinas) hipofisários ao GnRH, aumentando o aproveitamento de cada ciclo de FIV (Huirne et al. 2007). De fato, hoje os análogos do GnRH têm grande e intensa aplicação em reprodução assistida.
Considerando o extenso uso das medicações, o objetivo dessa revisão é avaliar os dados disponíveis na literatura a respeito das aplicações dos análogos de GnRH, tanto agonista quanto antagonista, nos ciclos de FIV.
Análogos agonistas do GnRh
A meia-vida plasmática do GnRH circulante é extremamente curta, 2-5 minutos após a liberação, sendo a molécula rapidamente degradada por endopeptidases da glândula pituitária, que preferencialmente interagem com as ligações peptídicas na posição 6 da molécula (Griesinger et al. 2004). Esta deterioração rápida de GnRH garante que os pulsos hipotalâmicos de GnRH sejam reconhecidos como eventos únicos pelo receptor hipofisário. É observado que a administração contínua de GnRH leva à supressão da liberação de gonadotrofinas hipofisárias pela inibição (downregulation) dos GnRHR das células gonadotróficas.A elucidação da seqüência de aminoácidos de GnRH (Cheng & Leung 2005; Schally et al. 1971; Watson et al. 1974) foi rapidamente seguido por tentativas de sintetizar análogos de GnRH com ação seja de agonista ou de antagonista. Substituições de aminoácidos na cadeia protéica do GnRH revelaram a importância de regiões específicas para a estabilidade, a ligação aos receptores e a ativação do gonadotrófos pituitária (Schally 1999). Modificações, principalmente nas posições 6 e 10 deram origem a análogos do GnRH (GnRH-a) com potência maior do que o hormônio original, elevando a capacidade de ligação com os receptores específicos em mais de 100 vezes e estendendo a meia-vida de minutos para horas (Hayden 2008). A potência foi aumentada basicamente pela substituição de Glicina na posição 6 por D-aminoácidos. O fenômeno de uma liberação inicial das gonadotrofinas (denominado efeito “flare”) em resposta ao agonista de GnRH, seguido de supressão dos GnRHR hipofisários por mecanismos de clustering (agrupamento) e internalização foi esclarecido em 1978. Até o final da década 80, o chamado protocolo longo com GnRH-a, baseado no fenômeno da downregulation hipofisária, foi estabelecido na FIV, reduzindo significativamente a taxa de cancelamento de ciclo, melhorando os resultados e permitindo alguma flexibilidade na programação da coleta dos oócitos (Smitz et al. 1988). Seguiu-se uma vasta expansão da FIV na prática clínica. De fato, o advento dos agonistas GnRH marcou o início da gestão moderna na estimulação ovariana para reprodução assistida (Griesinger et al. 2004).Há sete GnRH-a aprovados para uso clínico: leuprorrelina, buserelina, goserelina, histrelina, deslorelina, nafarelina e triptorrelina. Estes agonistas podem ser administrados por via nasal, subcutânea ou por liberação controlada com a utilização (intramuscular ou subcutânea) de preparado de depósito ou implantes (van Loenen et al. 2002). “Sprays” nasais requerem 2-4 administrações por dia para manter uma concentração eficaz de fármaco. Injeções subcutâneas podem ser dadas uma vez por dia. na via nasal, perdas consideráveis do peptídeo podem ocorrer por proteólise e deglutição, dando um nível de dessensibilização flutuante. Mas na maioria dos casos é suficiente para evitar picos prematuros de LH. Injeções subcutâneas diárias têm efeito mais estável. Após a injeção subcutânea, o agonista é rapidamente absorvido e concentrações sanguíneas permanecem elevados por muitas horas. Quatro agonistas (buserelina, leuprorrelina, nafarelina, e triptorrelina) são rotineiramente utilizados em reprodução. Por sua ação prolongada, preparações de depósito (como goserelina) são menos utilizados como primeira escolha em ciclos de FIV/ICSI (van Loenen et al. 2002).
Análogos antagonistas do GnRh
Em paralelo com o desenvolvimento dos GnRH-a, outros análogos estruturais do GnRH foram sintetizados que, apesar de também se ligarem ao GnRHR da hipófise, não são funcionais na indução das reações necessárias para liberação de gonadotrofina. Assim ao contrário dos agonistas, os denominados antagonistas do GnRH (GnRH-ant) agem ocupando diretamente os receptores do GnRH, bloqueando-os de forma competitiva (Cheung et al. 2005), causando uma supressão imediata e reversível na liberação das gonadotrofinas (Al-Inany et al. 2011; Cheung et al. 2005; Huirne et al. 2007; Sbracia et al. 2009; The European Middle East Orgalutran® Study Group 2001). O mecanismo de ação dos GnRH-ant é dependente do equilíbrio entre o GnRH endógeno e o antagonista aplicado. A modificação da dose do GnRH-ant administrada ao paciente altera esse equilíbrio mostrando que o efeito antagônico destes compostos é dose-dependente.Ocorreu um considerável período de tempo após a elucidação da estrutura e da função do GnRH para que fossem obtidos antagonistas clinicamente úteis com redução dos efeitos coleterais. Os antagonistas de primeira geração, contendo substituições dos aminoácidos Histidina e Triptorelina nas posições 2 e 3, respectivamente, tiveram baixas atividades supressiva. A potência na segunda geração foi incrementada após a incorporação de um ácido D-amino na posição 6, mas resultou em aumentou nas reações anafiláticas por indução da liberação de histamina em grandes quantidades. Estes problemas foram resolvidos na terceira geração através da substituição de D-Arginina na posição 6 por aminoácidos D-ureidoalkil (Schally 1999; van Loenen et al. 2002). Exemplos de GnRH-ant de terceira geração são cetrorelix, iturelix, azaline B, ganirelix, abarelix e antarelix. A administração resultada na redução dos níveis séricos de do LH (cerca de 70%) e FSH (cerca de 30%) após cerca de seis horas (van Loenen et al. 2002). Dois antagonistas do GnRH, cetrorelix e ganirelix, estão licenciados e disponíveis comercialmente, ambos para uso injetável.Os GnRH-ant vêm sendo utilizados no arsenal terapêutico na área da reprodução desde o final da década de 90 (Al-Inany et al. 2011; Cheung et al. 2005; Huirne et al. 2007; Sbracia et al. 2009; The European Middle East Orgalutran® Study Group 2001). Têm a vantagem da flexibilidade na medida em que pode ser administrado em qualquer momento durante a fase folicular do ciclo de tratamento. A supressão mais rápida da liberação de gonadotrofina permite regimes de tratamento mais curto para a estimulação ovariana. Assim, as desvantagens associadas à administração de GnRH-a podem ser evitadas, incluindo a formação de cisto ovariano e sintomas de privação estrogênica (Griesinger et al. 2004; van Loenen et al. 2002).
Protocolos de estimulação ovariana
Poucos ensaios clínicos randomizados comparando as diferentes apresentações dos GnRH-a disponíveis (mensal de depósito, dose diárias injetáveis, administração nasal diárias) foram publicados. Por outro lado, os protocolos de administração têm recebido mais atenção.No denominado protocolo longo, GnRH-a é iniciado na fase média lútea do ciclo anterior e mantido até a administração da gonadotrofina coriônica humana (hCG) para indução da maturidade dos oócitos. Variação consiste no inicio do GnRH no primeiro dia do ciclo menstrual. O mecanismo agonista implica na liberação inicial de gonadotrofina antes que os receptores sejam efetivamente bloqueados. Dessa forma, a estimulação ovariana normalmente começa cerca de 2 semanas depois do início das aplicações do GnRH-a, após a instalação do bloqueio pituitário e a ocorrência da menstruação. Há flexibilidade na programação nesta fase, já que alguns dias a mais de bloqueio hipofisário não afetam de forma significativa a estimulação subsequente ou os resultado do ciclo. Algumas mulheres experimentam efeitos colaterais hipoestrogênicos de gravidade variável durante este tempo. não é evidente se a resposta do ovário às gonadotrofinas exógenas seja afetada pelo GnRH-a, embora em casos de pacientes com reserva ovariana baixa esse afeito seja mais considerado. Início da GnRH-a na fase lútea media (±21o dia) do ciclo anterior é mais bem sucedida do no inicio da fase folicular (quando cistos foliculares persistentes tendem a se formar) ou qualquer outro momento da lútea do ciclo (Pellicer et al. 1989; San Roman et al. 1992). Uma questão é a possibilidade de ocorrência de gravidez, que aparentemente não leva a efeitos prejudiciais para os conceptos.Variação do protocolo curto é o denominado protocolo ultracurto, onde o período de administração de GnRH-a limita-se a 3 ou 7 dias. Este protocolo é baseado na suposição de que a supressão do aumento de LH endógeno pode ser obtido através de período muito curto de uso do GnRH-a, mantendo um desejado efeito flure inicial (van Loenen et al. 2002).Metaanálise comparando protocolos longo e curto mostrou que com o uso do protocolo longo há obtenção de taxas de gravidez maiores, embora mais unidades de gonadotrofinas sejam necessárias. Em metaanálise recente (Maheshwari et al. 2011) considerando vários protocolos de estimulação ovariana com GnRH-a, foi encontrado taxa de gravidez maior quando era empregado protocolo longo em comparação aos protocolos curto ou ultracurto. Além disso não houve diferença nos resultados entre as variações do protocolo longo.Com relação aos GnRH-ant, vários estudos tentaram determinar a dose mínima eficaz para alcançar a supressão da hipófise e duas estratégias surgiram. A administração de dose única de depósito em dia pré-estabelecido (8o - 9o) do ciclo de estimulação ou quando o folículo líder atinge o diâmetro 14mm. A ação de ±4 dias é suficiente para impedir que o pico de LH em 80% das mulheres. As pacientes podem receber injeções adicionais de GnRH-ant após 4 dias, caso os critérios para a administração de hCG não tenham sido atingidos. Alternativamente, múltiplas doses diárias de GnRH-ant podem ser usadas iniciando, de forma fixa, no 6o dia do ciclo, ou de forma flexível, quando o maior folículo atingir 14 mm de diâmetro. As dose diárias são mantidas até a administração do hCG (The ganirelix dose-finding study group 1998). Esse protocolo com múltiplas doses é atualmente o mais utilizado.Inicialmente grandes estudos prospectivos comparando o protocolo padrão longo com GnRH-a e protocolo multidose com GnRH-ant revelou que com o último se obtinha um número ligeiramente menor de folículos e oócitos e também havia uma redução na taxa de gravidez. A melhor taxa de gravidez em ciclos com GnRH-a foi atribuída ao maior número de oócitos e embriões, o que possibilitaria maior oportunidade de seleção para transferência. Foi ponderado que para algumas pacientes o inicio do GnRH-ant, principalmente nos esquemas fixos ao 6 dia do ciclo, estaria sendo muito precoce, levando a alterações na resposta ovulatória e consequentemente nos resultados do tratamento. Se o início do antagonista é atrasado, a teoria é que a janela de resposta ao FSH endógeno é estendida, maximizando o potencial de recrutamento do óvulos (Hayden 2008). Alguns pontos a favor do uso dos GnRH-ant tem sido postulados: duração do ciclo de tratamento é mais compacta e fisiológica (essencialmente limitada a um único mês), redução na dose total de gonadotrofinas, livres dos efeitos hipoestrogênicos e redução na ocorrência de síndrome de hiperestimulação ovariano (Griesinger et al. 2004; Hayden 2008; Tarlatzis & Kolibianakis 2007). nos estudos iniciais sobre a dose foi observada uma relação inversa entre a dose antagonista e taxas de implantação, sugerindo um potencial efeito embriotóxico. Estas preocupações não foram confirmadas em ciclos de descongelamento com embriões resultantes dos ciclos com GnRH-ant, nem sendo constatadas também diferenças nas taxas de gravidez em comparação com transferência de embriões descongelados provenientes de ciclos em que GnRH-a foi utilizado (Seelig et al. 2002). Estudos asseguram que a utilização dos GnRHant nos ciclos de FIV não é prejudicial para os conceptos (Ludwig et al. 2001) e a ocorrência de má formações é equiparada com a ocorrência observada nos resultados dos ciclos utilizando GnRH-a.No estudo de Murber et al. (2009), os GnRH-a apresentaram um número maior de oócitos coletados, menor taxa de anormalidades citoplasmáticas nos oócitos maduros, maior taxa de fertilização normal e maior número de zigotos com morfologia pronuclear normal, já os antagonistas apresentaram maior número de blastômero nos embriões no segundo dia. Como neste estudo também não houve diferença nas taxas de gestação, os autores concluem que as vantagens e desvantagens dos efeitos dos análogos do GnRH nos oócitos e embriões se compensam.Em uma metaanálise um total de 22 ensaios clínicos randomizados envolvendo 3176 indivíduos, utilizando ambos GnRH-a e GnRH-ant em vários protocolos foram examinados para determinar se a taxa de nascido vivo é dependente do tipo de análogo utilizado e / ou o tipo de protocolo (Kolibianakis et al. 2006). nenhuma diferença significativa foi observada na probabilidade de nascido vivo entre os dois análogos do GnRH (OR: 0,86, 95% IC: 0,72-1,02). Este resultado se manteve estável em análise de subgrupo que ordenou os estudos por tipo de população estudada, tipo gonadotrofina usada na estimulação da ovulação, protocolo com agonista utilizado, tipo de agonista utilizado, protocolo com antagonista utilizado e tipo de antagonista utilizado.Para averiguar a eficácia e a segurança dos protocolos de bloqueio hipofisário, metaanálise (Al-Inany et al. 2011; Gilliam 2011) foi realizada reunindo 45 estudos randomizados e somando 7511 mulheres. nesta, os índices de gravidez (OR = 0.88, IC 95% = 0.77-1.00) e nascidos vivos (OR: 0,86, 95% IC: 0,69-1,08) não apresentaram diferenças significativas, comprovando que a eficácia de ambos os protocolos são semelhantes. No entanto, as incidências de síndrome de hiperestimulação ovariana diferiram entre os tratamentos, sendo que os antagonistas apresentaram uma redução significativa desta intercorrência (Al-Inany et al. 2011; Gilliam 2011) (29 OR: 0,43, 95% IC: 0,33-0,57).
Resposta ovariana pobre
É definida como uma produção reduzida de folículos e oócitos após a hiperestimulação ovariana controlada. A resposta diminuída resulta de uma baixa reserva ovariana que pode ser resultado de diversos fatores como idade avançada, cirurgias ovarianas prévias ou endometriose severa. Porém não há uma causa identificável em grande parte dos casos. As pacientes com resposta pobre apresentam diminuição nas taxas de fertilização e baixa qualidade embrionária quando comparadas com as pacientes com resposta normal ao tratamento, caracterizando um problema para a reprodução humana assistida.A utilização GnRH-a em seu protocolo longo usual nestas pacientes, acarreta em uma supressão exacerbada na produção endógena de gonadotrofinas sem trazer real vantagem nos resultados da FIV (Pu et al. 2011). Para alterar isso, diversas estratégias foram sugeridas, como a diminuição na dose dos agonistas e na duração do tratamento ou o uso de protocolos onde o efeito do flare-up pudesse ser utilizado (associação de estimulação folicular endogena e exógena) (Pu et al. 2011). Com a introdução dos GnRH-ant nos ciclos de FIV, novas estratégias para o tratamento destas más respondedoras surgiram (Tarlatzis et al. 2003). O GnRH-ant possui diversas vantagens teóricas sobre o agonista do GnRH, pois permite um controle no grau de supressão hipofisária, em decorrência de sua atuação dose-dependente, e não causa a diminuição da secreção de gonadotrofinas durante a fase de recrutamento folicular (Tarlatzis et al. 2003).Diversos estudos comparando a eficiência dos análogos do GnRH nos ciclos de FIV de pacientes com má resposta foram realizados e reunidos em uma metaanálise (Franco et al. 2006). Quando comparado o protocolo longo do agonista do GnRH com os protocolos de antagonista do GnRH, a metaanálise mostrou um aumento no número de oócitos recuperados com a utilização do antagonista, porém não encontrou diferença na taxa de cancelamento do ciclo, número de oócitos maduros e taxas de gravidez clínica (Franco et al. 2006). Porém, quando comparado o antagonista do GnRH com o agonista do GnRH no protocolo flare-up, um número maior de oócitos foi recuperado utilizando o agonista do GnRH, mas nenhuma diferença nos outros parâmetros analisados foram encontrados (Franco et al. 2006).A maior dificuldade encontrada nas meta-análises sobre o assunto é falta de padronização na definição da paciente a ser considerada pobre respondedora, pois apenas com uma definição rigorosa dessas pacientes, estudos comparativos significativos poderão ser realizados (Vollenhoven et al. 2008). Visando o fim deste impasse, foi publicado um consenso realizado pela ESHRE onde foi definido que para a paciente ser considerada pobre respondedora, dois dos seguintes critérios devem estar presentes: 1. Idade avançada ou outro fator de risco para pobre resposta ovariana; 2. Baixa resposta ovariana prévia; 3. Teste de reserva ovariana anormal; Ficou definido também que pacientes que possuírem duas baixas respostas ovarianas prévias, utilizando estimulação máxima, serão consideradas baixa respondedoras, sem necessidade da presença de outros critérios (Ferraretti et al. 2011). Em contrapartida, pacientes que não possuem baixa resposta ovariana prévia, ou seja, pacientes com idade elevada e teste de reserva ovariana anormal serão definidas como baixa respondedora esperada (Ferraretti et al. 2011). Com esta definição, uma população homogênea poderá ser criada nos futuros estudos, dos quais seus resultados poderão ser comparados e conclusões confiáveis sobre os protocolos de tratamento para este grupo de pacientes poderão ser deduzidas (Ferraretti et al. 2011).
Ovulação
Convencionalmente o hCG tem sido usado por muitos anos como um substituto eficaz do LH para desencadear o processo de maturação dos oócitos em ciclos com estimulação ovariana. Isto é possível devido ao compartilhamento entre esses dois hormônios de subunidade alfa similar. Contudo, um dos efeitos colaterais indesejáveis de hCG é o aumento da produção do fator de crescimento endotelial vaso-ativo (vasoactive endothelial growth factor VEGF). VEGF é importante no desenvolvimento e manutenção da vascularização no corpo lúteo e na decídua endometrial. no entanto, ele também está implicado na fisiopatologia da sindrome de hiperestimulo ovariano. O risco é tanto maior quanto mais folículos foram recrutados, e em especial nos pacientes com síndrome dos ovários micropolicísticos.Administração do GnRH-a, pelo seu efeito flare inicial, induz de modo dose-dependente a liberação de LH pela hipófise similarmente a um pico espontâneo de LH no meio do ciclo e, portanto, fornece uma alternativa à administração de hCG em protocolos de estimulação ovariana. De fato, GnRH-a têm sido utilizados para induzir a maturação final do oócito após estimulação ovariana controlada tanto em ciclos FIV quanto para outros procedimentos de reprodução assistida (Buckett et al. 1998). Em particular, desencadear com GnRH-a tem sido sugerido como uma medida para evitar a síndrome da hiperestimulação ovariana (Lewit et al. 1996).GnRH-a têm sido aplicados com sucesso em ciclos de GnRH-ant na indução do aumento de LH endógeno, demonstrando que a pituitária permanece responsiva sob a influência de antagonista de baixa dose diária (Griesinger et al. 2011). Metaanálise sobre o desencadeamento da maturação oocitária com GnRH-a em ciclos com bloqueio hipofisário com GnRH-ant (Griesinger et al. 2006) concluiu que o número de oócitos maduros coletados e as taxas de clivagem embrionária são comparáveis aos obtidos com hCG. no entanto, a probabilidade da ocorrência de gravidez após uso GnRH-a é significativamente menor em comparação ao tratamento padrão com HCG. A necessidade de modificação na abordagem do suporte da fase lútea nesses casos tem sido observada.
Fase lútea
Em ciclos naturais o pico de LH inicia o processo de ovulação. Segue-se a ruptura do folículo com liberação todo o complexo cumulus-oócito expandido. A parede residual do folículo converte-se então no corpo lúteo. Posteriormente, a secreção pulsátil de LH promove o desenvolvimento contínuo e mantem tempo de vida normal do corpo lúteo. O aumento exponencial de hCG secretado pelo blastocisto implantado e seu trofoblasto estendem a vida útil do corpo lúteo até que a placenta assuma a função endócrina.A depleção das células da granulosa devido à aspiração folicular e a supressão da liberação do LH pelos análogos (agonistas e antagonista) do GnRH tem sido associados a defeito da fase lútea em ciclos de reprodução assistida. Assim, ao longo dos anos, tem havido uma preocupação contínua com respeito à ocorrência de deficiência da fase lútea principalmente em ciclos de IVF/ICSI (Fatemi et al. 2007), tornando a utilização de hCG, progesterona e, por vezes, estradiol (E2) um procedimento rotineiro reprodução assistida para o suporte da fase lútea.O propósito de análogos do GnRH na FIV é evitar a do pico de LH, mas as funções subseqüentes de LH ainda são muito necessárias. Os GnRH-a tem início tardio de sua ação bloqueadora e levando também uma recuperação hipofisária mais tardia, estendendo a inibição da secreção de LH para a fase lútea. Portanto, a deficiência potencial em função lútea deve ser corrigida. Tentativas para permitir a recuperação mais rápida da hipófise por interrupção precoce da GnRH-a têm repetidamente falhado (Beckers et al. 2000). Por outro lado, apesar da meia vida menor, a função do corpo lúteo parece estar comprometida igualmente em ciclos com GnRH-ant. Aparentemente o processo que leva luteólise é também iniciado prematuramente e as taxas de gravidez estão comprometidas sem o uso de suporte lúteo.Um ponto que mecer destaque é a recentemente atenção que tem sido dada à terapêutica na fase lútea com GnRH-a. De fato, os efeitos da administração de GnRH-a na fase lútea vem sendo objeto de diferentes estudos. Lemay et al. (1983) sugeriram que GnRH-a pode atuar como um agente luteolítico devido a dessensibilização dos receptores de GnRH. Contudo, uma série de estudos mostram que a administração inadvertida de GnRH-a na fase lútea não compromete a continuidade da gravidez, sendo sugerido, ao contrário, possível efeito favorável sobre a implantação (Tan et al. 2006). Recentemente diferentes estudos analisando administração única ou múltipla do GnRH-a vêm, de fato, sugerindo efeito benéfico no suporte da fase lútea. O mecanismo do presumido efeito benéfico é pouco definido. Foi aventado que o GnRH-a pode colaborar na manutenção do corpo lúteo, agir diretamente sobre o endométrio através de receptores locais, um efeito direto sobre os embriões ou por alguma combinação dessas possibilidades. Metaanálise recente (Oliveira et al. 2010) demonstrou que a administração dose única de GnRH-a na fase lútea uma pode aumentar taxa de implantação e gravidez em ciclos com protocolo de estimulação ovariana com GnRH-ant.
Considerações finais
Apesar da maior prática na utilização dos agonistas do GnRH como método de bloqueio hipofisário e de sua confiabilidade adquirida atavés dos anos de uso, os estudos demonstram que os antagonistas possuem eficácia equiparada com a vantagem de poder reduzir os episódios de síndrome de hiperestimulação ovariana. A estratificação da população que se submete às técnicas de FIV com subsequente análise das categorias beneficiadas com a mudança do método de bloqueio hipofisário ainda se faz necessária.
Apesar dos análogos de GnRH terem adquirido lugar importante na reprodução assitida, desde a descoberta em humanos de GnRHR extra-pituitarios em humanos ainda é uma questão em estudo os aspectos relacionados a possíveis efeitos diretos sobre estruturas como o ovário, oócitos, células da granulosa, e embrião
Queenan JT, Jr., Whiman-Elia G. An appreciation of modern ART. Clin Obstet Gynecol. 2000; 43: 942-57