JBRA Assist. Reprod. 2022 2012;16(03):91-95
ARTIGO DE REVISÃO
doi: 10.5935/1518-0557.2012.16.3.05
1Centro de Reprodução Humana Professor Franco Jr , Ribeirão Preto, Brasil
2Centro Paulista de Diagnóstico, Pesquisa e Treinamento, Ribeirão Preto, Brasil
3Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Botucatu UnESP - Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, Botucatu, Brasil
4Centro de Referência da Saúde da Mulher, Hospital Pérola Byington, Sao Paulo, Brasil
RESUMO
A idade avançada do homem parece influenciar na função reprodutiva porém em menor grau quando comparada com a idade da mulher. De fato, o efeito da idade paterna na qualidade do sêmen tem sido discutido porém os resultados são contraditórios. Considerando os diferentes resultados dos estudos, esta revisão tem como objetivo analisar os dados da literatura no que diz respeito a influência da idade paterna nos parâmetros seminais (volume, concentração, motilidade e morfologia), nos danos de DnA espermático, nos resultados de reprodução assistida e em doenças genéticas
Palavras-chave: parâmetros seminais, idade masculina, reprodução assistida
ABSTRACT
The man’s age seems to affect reproductive function but to a lower degree compared with the woman’s age. In fact, the effect of paternal age on semen quality has been discussed, but the results are contradictory. Considering the differences in the results of studies, this review aimed to analyze the literature regarding the effect of paternal age on semen parameters (volume, concentration, motility and morphology) in sperm DnA damage in assisted reproduction results and genetic diseases.
Keywords: seminal parameters, male age, assisted reproduction
INTRODUÇÃO
Aproximadamente 15% dos casais são inférteis, e mais de um quarto dos casos podem ser atribuídos a fator masculino. Ao contrário das mulheres não há para os homens limite etário crítico conhecido para produção de gameta. no entanto, tem sido reportada associação entre a idade paterna avançada e alterações na qualidade do sêmen e/ou a risco maior de infertilidade. Essa possível relação assume particular importância quando se considera a tendência atual entre os casais de postergar a reprodução.. Além disso, a idade paterna avançada tem sido implicada no aumento da frequência de abortos espontâneos (de la Rochebrochard & Thonneau 2002; Slama et al. 2005) e de patologias autossômicas dominantes, aneuploidias e outras doenças na prole (Schmid et al. 2007;Wyrobek et al. 2006).
Dessa forma, compreender os efeitos da idade sobre a fertilidade é relevante especialmente quando se observa que os aumentos na expectativa de vida e na disponibilidade de tecnologias de reprodução assistida elevaram a oportunidade dos homens terem filhos em idades mais avançadas.
Tendo por base essas considerações, o objetivo dessa revisão foi analisar a associação entre a idade e a qualidade do sêmen e a fertilidade masculina.
A - Parâmetros Seminais
A fisiopatologia do impacto da idade nos parâmetros seminais pode ocorrer tanto devido a efeitos específicos da idade por si só quanto por fatores associados como doenças vasculares, obesidade, infecções das glândulas reprodutivas ou acúmulo de substâncias tóxicas.O efeito da idade paterna na qualidade do sêmen tem sido discutido na literatura porém os resultados não são concordantes. Alguns artigos têm demonstrado uma deterioração do sêmen com o aumento da idade (Spandorfer et al. 1998) porém outros estudos não tem relatado o mesmo (Berling & Wolner-Hanssen 1997). Deve ser destacado contudo que o desenho dos diferentes trabalhos publicados e as respectivas populações são bastante heterogêneos. Enquanto alguns utilizaram voluntários, outros basearam a pesquisa em populações de clínicas de infertilidade. Essa diferença dificulta a interpretação dos resultados.
A1) Volume
A maioria dos estudos reporta uma diminuição no volume do sêmen em relação ao avanço da idade do homem. Rolf et al. (1996) avaliaram 117 homens inférteis que foram randomizados em 3 grupos sendo 39 homens em cada: grupo A: homens > 50 anos, grupo B: < 30 anos, combinados (matched) com os pacientes do grupo A de acordo com o ano da sua primeira visita à clínica e grupo C: < 30 anos combinados (matched) com os pacientes do grupo A de acordo idade da esposa. O volume e a motilidade no grupo A foram menores em comparação aos grupos B e C.Fisch et al. (1996) e Andolz et al. (1999) relataram que a diminuição do volume é mais notada em homens acima de 50 anos. Os autores investigaram a idade como uma variável contínua e encontraram diminuição do volume seminal na proporção de 0,15% (Fisch et al. 1996) e 0,5% (Andolz et al. 1999) para cada ano acrescido na idade. Spandorfer et al. (1998) analisaram 821 casos de ICSI e observaram um declínio no volume do sêmen de 0,6ml em pacientes com idade ≥ 50anos comparado com homens com idade ≤30anos. Brahem et al. (2011) avaliaram os parâmetros seminais de 140 homens inférteis e férteis com idade entre 24-70 anos e observaram que tanto homens férteis quanto inférteis apresentaram uma diminuição de volume, que variou de 0,4 a 0,8 ml no homens com idade ≥50 anos comparado com os mais novos (< 50 anos). Mais recentemente, Mukhopadhyay et al. (2010) avaliando os parâmetros seminais de 3.729 homens, entre as décadas de 1980 e 2000, observaram mudanças significativas no volume e motilidade espermática correlacionada com a idade do homem.São poucos os relatos que não encontraram correlação entre o volume espermático e a idade do homem (Berling & Wolner-Hanssen 1997; Haidl et al. 1996). Alguns estudos relataram uma diminuição no volume em homens mais jovens (21 - 25 anos) e nos homens mais velhos (46 - 50 anos) , com volume maior nos homens com idade entre 26 - 45 anos (Berling & Wolner-Hanssen 1997; Haidl et al. 1996).É importante destacar que a maioria dos estudos não procedeu a controle de potenciais fatores de confusão (fumo, álcool, etiologia da infertilidade, etc). Existem evidências na literatura de que o intervalo de abstinência aumenta o volume (Andolz et al. 1999). Maior duração da abstinência em homens mais velhos poderia ser um viés responsável pela contradição entre os resultados.
A2) Concentração
Não existe um consenso em relação à influência da idade masculina na concentração espermática. Alguns estudos relataram uma diminuição da concentração de espermatozoides com aumento da idade (Haidl et al. 1996; Luna et al. 2009). nesse estudo os autores observaram uma diminuição na concentração espermática de 3,3% por ano. Haidl et al. (1996) avaliaram 29 homens com idade entre 45 - 69 anos e 35 homens entre 26 - 35 anos e constataram quase metade da concentração de espermatozoides no grupo mais velho em comparação ao grupo mais jovem. Aboulghar et al. (2007) avaliaram 454 homens que foram divididos em 2 grupos: Grupo A: 227 homens 3 50 anos e Grupo B: 227 homens < 50 anos. Os autores observaram uma diferença significativa (P=0,05) na contagem de espermatozóides (Grupo A: 39.0 ± 26.3milhões/ml, Grupo B: 46.0 ± 32 milhões/ml). Luna et al. (2009) avaliando um total de 672 homens que foram divididos em 3 grupos: Grupo A: 233 homens < 40 anos, Grupo B: 323 homens 40 - 49 anos e Grupo C: 116 homens > 50 anos, encontraram queda significativa (P<0,05) na concentração espermática no grupo mais velho (Grupo C: 58.6 ± 56.5milhões/ml) quando comparado aos grupos mais jovens (Grupo A: 75.5 ± 54.6 milhões/ml, Grupo B: 76.2 ± 62 milhões/ml)Por outro lado, outros estudos relataram que a concentração do sêmen aumenta com a idade (Andolz et al. 1999; Fisch et al. 1996). Andolz et al. (1999) e Fisch et al. (1996), que ajustaram os resultados considerando fatores potenciais de confusão, relatam aumentos de 0,03% a 3,3% na concentração do esperma por cada ano de vidaEntretanto, alguns estudos demonstraram pouco ou nenhuma associação entre a idade e a concentração de espermatozoides (Bellver et al. 2008; Berling & Wolner-Hanssen 1997; Frattarelli et al. 2008; Spandorfer et al. 1998).
A3) Motilidade
A maioria dos autores observaram que a motilidade dos espermatozoides diminuem com o avanço da idade (Aboulghar et al. 2007; Haidl et al. 1996; Sloter et al. 2006; Winkle et al. 2009; Zhu et al. 2011).Haidl et al. (1996) reportaram uma diminuição de 7.3% na motilidade dos espermatozoides de homens mais velhos (idade entre 45 - 69 anos) em comparação a homens mais jovens (idade entre 26 - 35 anos). Sloter et al. (2006) observaram um declínio na motilidade, na progressão e na velocidade dos espermatozoides dos homens com idade 50 anos.Em sua análise Aboulghar et al. (2007) mostraram motilidade significativamente menor (P<0,0001) no grupo de homens mais velhos (idade > 50 anos: 37,4 ± 20,4%) versus grupo de homens mais jovens (idade < 50 anos: 46,4 ± 15,5%,). Winkle et al. (2009) descreveram decréscimo na motilidade dos espermatozoides com o aumento da idade: < 30anos: 52.52 ± 17.84%, 30 - 35 anos: 47.3 ± 19.36%, 36 - 39 anos: 46.46 ± 19.09% , ≥40 anos :42.8 ± 19.67%. Zhu et al. (2011) avaliaram os parâmetros seminais de 998 homens com idade entre 20 - 60 anos. Os autores demonstraram que a idade está correlacionada negativamente com a motilidade progressiva, vitalidade e porcentagem de espermatozoides normais Contudo, alguns autores não encontraram correlação da motilidade com a idade (Frattarelli et al. 2008; Klonoff-Cohen & natarajan 2004; Spandorfer et al. 1998).
A4) Morfologia
Vários estudos tem avaliado a correlação entre a idade e a morfologia do esperma, com grande parte desses relatando uma diminuição na percentagem de espermatozoides normais (Andolz et al. 1999; Haidl et al. 1996; Rolf et al. 1996) apesar de nem sempre estatisticamente significativa. Haidl et al. (1996) observaram que os homens com idade entre 45 e 69 anos apresentaram uma diminuição na morfologia de 5,8% quando comparado com os homens mais jovens de 26 - 35 anos. Além disso, destacam o aumento na porcentagem de espermatozoides microcéfalos e com anormalidade de cauda. Em estudo retrospectivo com 20.411 homens entre 1960 e 1996, Andolz et al. (1999) evidenciaram queda estatisticamente significativa (P <0,001) de 3,6% ao ano na porcentagem de espermatozoides normais. Aboulghar et al. (2007) observaram que os homens 3 50 anos apresentaram uma diminuição na morfologia de 7.3% quando comparado com o grupo < 50 anos.Por outro lado, diferentes estudos não encontraram nenhuma correlação com a idade e a morfologia (Berling & Wolner-Hanssen 1997; Frattarelli et al. 2008; nijs et al. 2011; Spandorfer et al. 1998; Winkle et al. 2009). Entretanto, variações entre os critérios de classificação morfológica dos espermatozoide dificultam comparações entre os trabalhos sobre a relação com a idade.Bartoov et al. (2002) descreveram uma nova metodologia para análise morfológica dos espermatozoides humanos. Esta consiste na avaliação através da utilização de microscópio com lentes normaski e objetivas específicas (imersão de 100x) que permitem uma maior ampliação do espermatozoide (≥6000x) comparada com a ampliação utilizada nos métodos tradicionais de avaliação da morfologia espermática (1000x). Essa metodologia denominada MSOME (motile sperm organelle morphology examination) possibilita a observação detalhada dos espermatozoides dando particular ênfase na presença de vacúolos nucleares que estão associados a danos do DnA (Franco et al. 2008; 2011; Oliveira et al. 2010). Braga et al. (2011) analisaram amostras de sêmen de 50 pacientes pelo MSOME encontraram correlação positiva entre a idade e a presença de vacúolos nucleares
B - Dano do DNA Espermático
Diferentes estudos tem demonstrado uma correlação positiva da idade com dano de DnA do sêmen (Belloc et al. 2009; Cocuzza et al. 2008; Colin et al. 2010; Moskovtsev et al. 2006; Vagnini et al. 2007; Wyrobek et al. 2006). Wyrobek et al. (2006) avaliando os parâmetros do sêmen, fragmentação do DnA, integridade da cromatina, mutações genéticas e anormalidades cromossômicas em 97 homens com idade entre 20 - 80 anos, observaram uma correlação positiva entre a idade e o nível de fragmentação do DnA.Moskovtsev et al. (2006) analisaram 1.125 amostras de sêmen e avaliaram a fragmentação do DnA. Os pacientes foram subdivididos pela idade, entre 30 e 45 anos (n=979 / 87%,), < 30 anos (n = 57/ 5%) e >45 anos (n = 89 / 8%). O grupo de homens mais velhos (3 45anos) apresentou níveis mais elevados de fragmentação do DnA em comparação com os demais grupos.Vagnini et al. (2007) avaliaram a influência da idade sobre o dano de DnA espermático de 508 homens que foram divididos em 3 grupos: grupo I: ≤ 35 anos, grupo II: 36-39 anos e grupo III: ≥ 40 anos. Observaram que a fragmentação do DNA foi significativamente menor no grupo I do que no grupo II ou III. Além disso, demonstraram um aumento significativo no dano do DNA com o aumento da idade (r=0,10, P = 0,02).Belloc et al. (2009) em estudo retrospectivo incluído 1.769 pacientes observaram correlação positiva baixa (r = 0,16 ) mas estatisticamente significativa (P < 0,001); entre a fragmentação do DnA espermático e a idade Colin et al. (2010) avaliaram homens com idade entre 20 e 68 anos que foram divididos em 5 grupos: Grupo 1: 20 - 30 anos, Grupo 2: 31 - 40 anos. Grupo 3: 41 - 50 anos, Grupo 4: 51 - 60 anos e Grupo 5: 61 - 70 anos. Observaram um aumento na fragmentação do DnA espermático nos homens com mais de 41 anos.Os danos no DnA espermático estão relacionados com diferentes situações patogênicas dependente da idade (ex; infecções genitais, câncer, drogas varicocele), a maioria delas associadas com alterações nos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS / reactive oxygen species). O sêmen é um líquido biológico formado por plasma seminal, que contém produtos bioquímicos essenciais, tais como os antioxidantes (Agarwal et al. 2008; Tremellen 2008), além de diferentes células: espermatozoides maduros e imaturos, células redondas em diferentes estágios da espermatogênese, leucócitos e células epiteliais (Agarwal et al. 2008). Destes diferentes tipos de células os leucócitos e os espermatozoides são as principais fontes de produção de ROS, como por exemplo, íons de oxigênio, radicais livres e peróxidos (Tremellen 2008). A produção de ROS pelos espermatozoides correlaciona inversamente com seu estado de maturidade celular. Os espermatozoides imaturos são frequentemente caracterizados pela presença de excesso de resíduos citoplasmáticos (Tremellen 2008). Essas estruturas, são resultados de uma espermatogênese defeituosa responsáveis por uma grande produção de ROS (Agarwal et al. 2008). As ROS danificam a membrana espermática, reduzem a motilidade dos espermatozoides e alteram diretamente o DnA espermático (Tremellen 2008).Contudo, outros estudos não demonstraram correlação entre a idade e os danos de DnA (Brahem et al. 2011; Winkle et al. 2009). Winkle et al. (2009) avaliando os parâmetros seminais e o DnA fragmentação de 320 homens divididos em quatro grupos: < 30 anos, 30 - 35 anos, 36-39 anos e ≥ 40 anos, não observaram mudança na fragmentação do DnA de espermatozoides provenientes de homens mais velhos. Brahem et al. (2011) analisaram amostras de sêmen de 140 pacientes inférteis (24 - 76 anos) e 50 homens com a fertilidade comprovada (25 - 65 anos). não houve correlação entre a idade e o nível de fragmentação do DnA em nenhum dos grupos.
C - Genética
Apesar de relatos contraditórios, as evidências sugerem que o aumento da idade masculina está associado com uma alta frequência de doenças genéticas recessivas e dominantes ligadas ao cromossomo X, aneuploidias, mutações, apoptose, imprinting genético e outras anormalidades cromossômicas (Belloc et al. 2009; Cocuzza et al. 2008; Moskovtsev et al. 2006). Tais observações poderiam ser explicadas pelo fato de que as células germinativas masculinas passarem por muitas e continuas replicações mitóticas (± 850 até os 50 anos), podendo ocorrer algum erro na duplicação do DnA devido ao envelhecimento. Estima-se que as células da espermatogônias se dividem 30 vezes antes da puberdade e depois disso a cada 16 dias (Crow 1999). Além disso, podem ser incluidos como mecanismos idade-relacionados de possível indução de alterações genética o acúmulo de danos de origem ambiental, a redução da eficiência de reparo do DNA, o aumento da instabilidade genômica, influências hormonais, supressão da apoptose e diminuição da eficácia dos antioxidantes e micronutrientes. Rives et al. (2002) avaliaram a frequência de aneuploidia nos espermatozoides em 16 homens com idade entre 47 e 71 anos. Os autores observaram que a idade esta relacionada com alterações na separação do cromossomo na primeira e na segunda divisão meiótica. O avanço da idade paterna é, portanto, considerado importante causa de novas mutações em populações humanas (Crow 1999) e poderia ser responsável por um acúmulo de mutações no pool genético humano, levando possivelmente a uma maior incidência de desordens genéticas recessivas. no entanto, a demonstração de um efeito da idade paterna sobre distúrbios citogenéticos em estudos epidemiológicos não é tarefa fácil devido ao pequeno número de indivíduos afetados por cada síndrome e porque os embriões cromossomicamente anormais são perdidos em diferentes estágios no útero levando a viés de averiguação. Além disso, por vezes não possível fazer a diferenciação entre efeitos maternos e paternos.
D) Fertilidade
Estudos relatam uma diminuição variando de 20% a 38% nas taxas de gravidez com aumento da idade masculina (Rolf et al. 1996). Ford et al. (2000) evidenciaram declínio da fecundidade em homens mais velhos. Em estudo com 8.515 casais planejando gravidez observaram que o aumento da idade paterna está correlacionado positivamente a atraso na concepção. Cocuzza et al. (2008) sugerem que a paternidade tardia pode reduzir as chances de engravidar e que com o avanço da idade os homens se tornam menos férteis.Por outro lado, o efeito da idade masculina nos resultados de reprodução assistida é conflitante. Alguns trabalhos defendem influência negativa da idade no desenvolvimento embrionário, taxas de fertilização, implantação e gravidez. Klonoff-Cohen & natarajan (2004) em um estudo retrospectivo considerando 221 casais submetidos a FIV, avaliaram os efeitos do idade paterna nos resultados. A cada ano adicional a idade paterna foi associada com aumento de 11% nas chances de não conseguir uma gravidez. Para o primeiro ciclo de FIV, cada ano adicional de idade paterna foi associado com uma probabilidade 5% maior de não conseguir uma gravidez, enquanto que para os ciclos seguintes de FIV a probabilidade foi de 40%. Em uma análise incluindo mais de 1,938 casais submetidos a FIV, de La Rochebrochard et al. (2006) mostraram um efeito claro do aumento da idade paterna nos resultados, concluindo que homens com mais de 40 anos apresentam maior risco de não conseguirem engravidar suas parceiras devido ao envelhecimento biológico.Contudo, a maioria dos estudos não demonstraram correlação positiva entre idade masculina e os resultados dos tratamentos de reprodução assistida (Frattarelli et al. 2008; Klonoff-Cohen & natarajan 2004; Luna et al. 2009; Spandorfer et al. 1998). Spandorfer et al. (1998) analisaram 821 casos de ICSI para investigar a influência da idade materna e paterna. Os autores concluíram que o resultado de gravidez após ICSI não está relacionado com a idade paterna. Aboulghar et al. (2007) em um estudo retrospectivo com 454 casais não encontraram influência estatisticamente significativa da idade paterna nas taxas de gravidez. Duran et al. (2010) relataram que a qualidade do embrião e as taxas gravidez clínica, implantação, aborto e de nascidos não são afetadas com o avanço da idade do homem. Dain et al. (2011) através de uma revisão na literatura avaliaram a associação entre a idade paterna e os resultados das técnicas em reprodução assistida. Os estudos incluídos na revisão não mostraram correlação entre a idade paterna avançada e as taxas de fertilização, implantação, gravidez, aborto e nascimento. A idade paterna não afetou a qualidade dos embriões na fase de clivagem. no entanto, uma diminuição significativa na formação de blastocisto foi associada com a idade paterna avançada, provavelmente refletindo a ativação genômica de origem paterna nos embriões. Estudos avaliando o impacto da idade do homem em ciclos de doação de oócitos de doadoras também relatam resultados contraditórios. Alguns não apresentam relação com a idade do homem e os resultados (Bellver et al. 2008). Whitcomb et al. (2011) em estudo retrospectivo avaliando a relação entre a idade masculina e taxas de gravidez em 1392 ciclos de doação de oócito observaram que quando o número de ciclos de tratamento e idade feminina foram considerados, a idade masculina não teve associação significativa com as taxas de gravidez. Contudo Frattarelli et al. (2008) observaram que homens com > 50 anos apresentam uma diminuição nas taxas de gravidez e na formação de blastocistos. Além disso, Luna et al. (2009) observaram um declínio nas taxas de fertilização com o avanço da idade masculina.Outro ponto de consideração são as evidências de um risco crescente de morte fetal e aborto com idade paterna avançada. Em uma análise retrospectiva, incluindo mais de 3.174 casais de la Rochebrochard & Thonneau (2002) reportaram que em mulheres com 20 - 29 anos de idade, o risco de aborto não era significativamente influenciado pela idade do homem. Em mulheres com 30 - 34 anos de idade, o risco de aborto foi maior quando os parceiros tinham com 3 40 anos. Mulheres com ≥ 35 anos apresentaram risco de abortamento independente da idade do homem.Outra análise retrospectiva com 2.414 gestações e uma taxa de 12,2% de aborto espontâneo confirma os efeitos deletérios da idade paterna. Foi observado que o risco de aborto espontâneo aumenta significativamente quando os nos homens têm 35 anos ou mais (Slama et al. 2005).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os dados de literatura sugerem risco de redução na qualidade do sêmen e na fertilidade associado ao aumento na idade masculina. Esta observação tem importância quando se considera a tendência na sociedade para o adiamento da paternidade. Porém, devido à diversidade de resultados encontrados, para conclusões definitivas, estudos futuros examinando a relação entre a idade masculina e qualidade do sêmen e / ou fertilidade ainda são necessários. Contudo, deve-se ser destacado que é essencial a inclusão de grandes amostras populacionais e aplicação de rigor metodológico para melhoria na confiabilidade dos resultados. Outras tecnologias de avaliação da qualidade seminal como o MSOME, também deveriam ser analisados.
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Haidl G, Jung A, Schill WB. Ageing and sperm function. Hum Reprod. ;1996; 1: 558-60