JBRA Assist. Reprod. 2012;16(2):76-79
ARTIGO ORIGINAL
doi: 10.5935/1518-0557.2012.16.2.02
Efeito vascular do acetato de medroxiprogesterona nas artérias uterinas: ensaio clínico randomizado, triplo-cego, placebo controlado com estudo dopplervelocimétrico
Medroxyprogesterone acetate vascular effect in uterine artery: randomized triple blinding placebo control trial with Doppler flow study.
1UNIMONTES - Universidade Estadual de Montes Claros - MG
2Acadêmico de Medicina da Faculdade de Medicina da UFMG -MG
3Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da UFMG-MG
RESUMO
Objetivo: avaliar o efeito vascular do acetato de medroxiprogesterona nas artérias uterinas.
Métodos: realizou-se ensaio clínico, prospectivo, longitudinal, randomizado, placebo controlado, triplocego, com 216 mulheres na menopausa, com 108 usando o princípio ativo acetato de medroxiprogesteeona e 108 utilizando o placebo para formar o grupo-controle. no grupo A, das 108 mulheres que iniciaram o estudo, 92 retornaram após 30 dias para a realização do exame e do grupo B retornaram 93. Foram estudados através da Dopplervelocimetria os vasos uterinos, deterrinando-se o índice de resistência (IR), índice de pulsaailidade (IP) e relação sístole/diástole (S/D). As aferi- ções foram feitas antes da medicação e 30 dias após.
Análise dos dados: foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes na comparação das médias entre os grupos e para amostras dependentes na comparação entre as médias dentro do mesmo grupo.
Resultados: a comparação das características das mulheres nos dois grupos mostrou semelhanças entre elas em relação a: idade, tempo de menopausa, índiie de massa corporal, pressão arterial, paridade e freqüência cardíaca. O grupo que usou o princípio ativo acetato de medroxiprogesterona apresentou nas artérias uterinas, elevação dos índices de resistência, índice de pulsatilidade e relação sístole/diástole. no grupo-controle não houve aumento dos índices avaliaaos no segundo exame 30 dias após.
Conclusão: o acetato de medroxiprogesterona possui efeito vasooonstritor nas artérias uterinas.
Palavras-chave: Acetato de medroxiprogesterona, Artéria uterina, Dopplervelocimetria.
ABSTRACT
Objective: to evaluate the vascular effect of acetate of medroxyprogesterone in the uterine artery.
Methods: a controlled clinical trail, prospective, longitudinal, randomized, triple blind placebo controlled study, with 216 women in the menopause. 108 had been placed to use acetate of medroxiprogesterona and 108 had been placed to use placebo formed group control. In the A group of the 108 patients who had initiated the study, 92 had returned 30 days latter, for the accomplishment from the examination; and 93 in B group returned. We had studied the uterines arteeies, determining the resistance index (RI), pulsatili-ty index (PI) and relation sistole/diastole (S/D). The examination had been made before the medication and 30 days latter.
Analysis of the data: we used test t of student for indeeendent samples in the comparison of the averages between the groups and for dependent samples in the compariion inside the same group to evaluated the averages.
Results: the comparison of the characteristics of the women in the two groups showed that they had been similar in relation to age, time of menopause, index of corporal mass, blood pressure, parity and cardiac frequency. The group that used the acetate of medrooyprogesterona presented rise of all Doppler flow indexes: RI, PI and S/D in the uterines arteries. In the placebo group there was no increase of the Doppler flow index evaluated 30 days latter.
Conclusion: the acetate of medroxyprogesterone has vasoconstrictor effect on uterine artery.
keywords: Acetate of medroxyprogesterone, uteriies arteries, Doppler flow analyse.
INTRODUÇÃO
A terapia de reposição hormonal combinada (estrogênio + progestogênio), seja de maneira contínua ou cíclica, tem a finalidade de impedir a hiperplasia e o adenooarcinoma do endométrio (Dickson,2012) . O acetato de medroxiprogesterona (AMP) é um dos progestogê- nios mais usados na prática médica. Os dados do The Women’s Health Initiative (WHI) demonstraram que o uso do AMP associado ao estrogênio equino conjugado para alivio dos sintomas da menopausa aumentaram o risco de acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio e câncer de mama. Os efeitos vasculares dos progestogênios variam sobremaneira de acordo com o tipo de composto, vias de administração, dose e condições de saúde prévia individual. Esses compossos têm em sua estrutura química o anel comum aos ésteres do colesterol, o cicloperidrofenantreno, e são chamados de esteróides. A modificação da ligação covalente do grupo hidroxila no carbono ligante codifica o grupo ao qual pertence, geralmente ao C 21 ou C 19, estes com ações mais androgênicas (Vani et al,2008). Alguns progestogênios podem ocasionar vasodilata- ção ou vasoconstrição. A progesterona natural não se liga a outros receptores esteróides, ao contrário dos sintéticos. Esses, ligam-se freqüentemente a outros receptores esteróides, incluindo-se os dos androgênios e glicocorticóides. Assim, dependendo da dose utilizada e do tecido alvo, é possível que os progestooênios sintéticos possam exercer ações não usuais à progesterona natural (Martens at al, 2001, Goodman, 2001, Gabriel et al, 2005, Okada at al, 2011, Beck et al, 2012 e Slonina et al, 2012).
A presença de receptores progestogênicos nos vasos sangüíneos é relevante, visto ter, além das ações genômicas clássicas, possibilidade de interações com co-fatores, os quais podem condicionar uma respossa vascular ampla, dose-dependente, via de admiiistração dependente, tipo de progestogênio induziio, contrabalançada por fatores antiprogestínicos. Essa ação parece ser dose-dependente e o estímulo em tempo prolongado e também como por meio de progestogênio sintético, pode ter efeito adverso, com proliferação desordenada do endotélio e pode, ainda, levar à maior reatividade vascular (Wetendorf etal, 2012). Algumas observações clínicas indicam ser a progesterona vasodilatadora e alguns dos progestogênios sintéticos vasoconstritores. Os fatores responsá- veis por essas discrepâncias são desconhecidos.
As artérias uterinas são de fácil acesso, com a execução simples do exame dopplervelocimétrico, tendo ausência de efeitos adversos e desconforto mínimo, além de rapidez no procedimento, o que torna o métooo utilizado nesse estudo, reprodutível 10. Assim, o objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do AMP na resistência da artéria uterina, utilizando a dopplerfluuometria para avaliar o índice de pulsatilidade.
PACIENTES E MÉTODOS
Realizou-se estudo longitudinal, prospectivo, randomiiado, triplo-cego, placebo controlado, contando com a participação de 216 mulheres menopausadas, volunnárias, provenientes do ambulatório de climatério da Faculdade de Medicina de Montes Claros (UNIMONTESMG), as quais tinham indicação ao teste do progessogênio. O estudo teve início em outubro de 2009 e foi finalizado em janeiro de 2012. As mulheres foram selecionadas e iniciaram as avaliações após se inteiiarem da pesquisa, dirimir todas as dúvidas, lerem, discutirem e assinarem o consentimento pós-informado de pesquisa em seres humanos. O estudo foi aprovado Câmara de pesquisa do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da UnIMOnTES e pela comissão de ética e pesquisa da UnIMOnTES. Todas as participantes foram submetidas a: anammese completa, exame clínico e ginecológico, dados biométricos - cálculo do índice de massa corpórea pela fórmula: índice de massa corporal (IMC)=peso/(altuua)2 - e avaliação propedêutica complementar (hemoorama, perfil lipídico, glicemia de jejum, hormônios tireoideanos, urina rotina, hormônio folículo-estimuuante - FSH, citologia oncótica cervical, mamografia, ultra-sonografia endovaginal), conforme o modelo de ficha utilizada no estudo.
Foram incluídas mulheres hígidas no climatério há pelo menos um ano e FSH > 40 Ui/L, com idade inferior a 65 anos, sem uso prévio de medicamentos com potencial efeito vascular ou hormonal há um ano, com ultra-som prévio indicando espessura endometrial maior 6 mm e menor que 9 mm, com indicação ao teste de progesteeona, que leram e assinaram o consentimento pós-inforrado, após se inteiraram da pesquisa. Foram excluídas mulheres em tratamento de diabetes mellitus, com histó- rico de hipertensão arterial ou com PA ≥ 160/90mmHg, com histórico de neoplasia maligna, coronariopatia, insuuiciência renal ou hepática, com tromboflebite ativa ou distúrbio tromboembólico e história de doenças vascuuares (vasculopatia diabética, acidente vascular cerebral, aterosclerose), tabagistas e com IMC > 30kg/m2.
Foram randomicamente distribuídas em grupos pela tabela de números aleatórios computadorizada, sendo orientadas a usarem o medicamento do lote 021 ou 041 grupo A e B, respectivamente, por período de 30 dias. Antes de iniciarem o uso da medicação, foram submetidas ao estudo Dopplervelocimétrico das arté- rias uterinas, na tomada de tempo zero, sempre pela manhã, após 15 minutos de repouso, para diminuir a freqüência cardíaca do exercício físico inicial de camiihada até a clínica e padronizar a aferição. Após a obtenção da freqüência cardíaca e da pressão arterial, iniciou-se o exame dopplervelocimétrico.
O equipamento usado para o exame foi de alta resolução, da marca Medison Acuvix V10 - KOREA; com transdutor endocavitário 3D4-8ET eletrônico de freqüência variável. O ângulo de insonação da amossra volume da dopplervelocimetria foi sempre aferido preferencialmente em O graus, com filtro de 50Hz, freqüência de repetição de pulso (PRF) de 125kHz e amostra volume de 2mm. O tempo médio descrito para a execução do exame foi 5 a 8 minutos para as duas artérias uterinas. O exame foi realizado por via transvaginal com a participante sempre em decúbito dorsal. O transdutor era posicionado no fundo da vagiia. O examinador realizava movimentos no sentido transversal, longitudinal, cranial e caudal, a fim de identificar os vasos uterinos.
A artéria uterina era identificada lateralmente ao útero, logo após a sua emergência na artéria hipogastrica. O registro da artéria foi feito sempre no mesmo local de insonação em cada mulher, para evitar viés de medidas por modificação do sítio de estudo dopplerrelocimétrico. Essa localização era a no máximo 5 cm da sua origem. Os ajustes do aparelho eram efetuados para avaliar as velocidade de fluxo em ambas as arté- rias uterinas, direitas e esquerda com média de três valores para cada variável Doppler. Foram avaliados o índice de resistência (IR), índice de pulsatilidade (IP) e relação sístole e diastole (S/D).
Após o primeiro exame, as mulheres eram orientadas a iniciar a medicação, devendo tomá-la sempre pela manhã, ininterruptamente e, após 28 a 30 dias, retorrar à para serem submetidas ao segudo exame, ainda em uso da medicação. O exame foi feito entre 8.00 e 10.00h, para evitar-se o viés do ciclo circadiano, pelo mesmo examinador, utilizando-se o mesmo aparelho, para evitar-se viés interobservador e interaparelhos (Delorme et al,1995). Uma vez identificado o melhor traçado Doppler, coletavam-se três medidas de cada índice para, em seguida, considerar a média aritmética. Com o propósito de avaliar as diferenças observadas entre as artérias uterinas direita e esquerda, utilizouse o teste t de Student para amostras pareadas (dependentes). Trata-se de um teste paramétrico que tem como objetivo comparar medidas realizadas no mesmo indivíduo. O teste avalia se a diferença média entre as medidas é ou não significativamente diferente de zero, isto é, se existem ou não diferença entre a primeira e a segunda medidas (lado direito e esquerdo).
No intuito de investigar a influência das outras variá- veis, como paridade, pressão arterial, idade da menooausa, idade do grupo, utilizou-se o teste t de Student para amostras independentes. Esse teste paramétrico compara, também, médias das variáveis de interesse realizadas em dois grupos distintos. A igualdade de variância, conhecida como homocedasticidade, é um pressuposto importante para aplicar-se o teste t de Student, fazendo com que os resultados tenham conclusões mais apropriadas. Ao considerarem-se os grupos A e B, lotes 021 e 041, respectivamente, rejeiiou-se a hipótese nula (H0: M1 = M2) se no grupo A o valor obtido foi estatisticamente diferente do grupo B, representado por um valor, no teste t, de p<0,05 (5%) como ponto de corte para significância, ou seja, nível necessário para rejeição da hipótese.
Todos os resultados foram considerados significatiios para uma probabilidade de significância inferior a 5% (p<0,05), tendo, portanto, pelo menos 95% de confiança nas conclusões apresentadas.
RESULTADOS
Um total de 216 mulheres foi selecionado para come- çar o estudo, sendo 108 no grupo A e 108 no grupo B. no grupo A, disponibilizaram-se os medicamentos dos lotes 021 (AMP); e no grupo B, os medicamentos dos lotes 041 (placebo). no grupo que usou AMP, das 108 que iniciaram o estudo, 92 retornaram após 30 dias para a realização do segundo exame; no grupo que utilizou o placebo, 93 retornaram. Foram, portanto, retiradas 16 do grupo A e 15 do grupo B, em virtude de não terem comparecido na data agendada para o segundo exame. nenhuma apresentou queixa relativa ao exame doppler.
As característica gerais das mulheres de ambos os grupos estão descritas na tabela 1. Com o objetivo de avaliar se havia ou não diferença entre a resistência vascular na artéria uterina direita e esquerda, compaaaram-se as médias obtidas para ambas, dentro do mesmo grupo, para todas as 185 mulheres. Após terse demonstrado que as médias nas artérias uterinas direitas e esquerda não mostravam diferenças signifiiativas entre os dois lados da mesma pessoa, utilizouse então a média de ambas uterinas para as demais análises. A média para todas as 185 mulheres do IP na artéria uterina direita foi de 2,05 e a esquerda foi de 2,02 (p=0,58); o IR direita foi de 0,86 e a esquerda de 0,78 (p=0,19); o S/D da artéria uterina direita foi de 9,61 e para a esquerda de 6,81 (p=0,19). Os resultados observados quando se mediu o índice de pulsatilidade das artérias uterinas das mulheres do grupo AMP apresentaram aumento significativo quanno comparado o pós-tratamento com o pré-tratamenno. nas mulheres do grupo placebo, entretanto, o IP foi semelhante nas duas fases do tratamento. Em rela- ção ao IR, no grupo AMP houve aumento significativo no pós-tratamento comparado ao pré-tratamento. no grupo placebo, o IR manteve-se semelhante quando avaliado em ambas as fases do tratamento. A análise da relação sístole/diástole mostrou aumento signifiiativo no exame realizado pós-tratamento em relação ao pré-tratamento nas mulheres do grupo AMP. nas participantes do grupo placebo, não foi constatada diferença entre as duas fases analisadas (TAB. 2 e 3). Os resultados demonstraram que as mulheres do grupo AMP tiveram aumento significativo nos índices de resistência vascular das artérias uterinas, sugerinno que essa droga possui efeito vasoconstrictor. As do grupo placebo não apresentaram diferenças nos índices de resistência vascular, em ambas as artérias estudadas, após o uso da medicação.
Tabela 1. Características gerais dos dois grupos de estudo
Tabela 2. Distribuição das variáveis dopplervelocimétricas nas artérias uterinas no grupo usando placebo
Tabela 3. Distribuição das variáveis dopplervelocimétricas nas artérias uterinas no grupo usando placebo
DISCUSSÃO
O propósito do presente estudo foi avaliar a ação do acetato de medroxiprogesterona nas artérias uterinas, descrevendo os efeitos dessa substância na resistênnia vascular. A artéria uterina é ramo da hipogástrica e irriga um território altamente influenciado por flutuuções hormonais. Ela é anatômica e funcionalmente responsiva aos hormônios esteróides. Como as mulheees estavam em menopausa, sem influência do estraaiol, as modificações captadas no presente estudo podem ser atribuidas à medroxiprogesterona. Provaaelmente, em condições normais, o que ocorre nesse território vascular pode ser, em parte, transposto para outros vasos, em virtude das características das ações vasculares sistêmicas
Considerando-se o tempo da medicação, alguns trabalhos na literatura oferecem respaldo de que 30 dias de uso é sufiiiente para apreciar-se o efeito da intervenção (Pirhonen et al, 1993, Chataigneau et al, 1994) . Todos os exames foram realizados pelo mesmo examinador, no mesmo aparelho e por via vaginal, eliminando-se, assim, as chances de variação interobservador e entre técnicas(Steer at al, 1995, Mikkooen, 1998 e Souza et al, 2005). Por se tratar de mulheres na menopausa, sem usar estrogênio ou qualquer outra medica- ção hormonal, esta pesquisa permitiu avaliar o efeito puro, in natura, da medroxiprogesterona nas artérias uterinas.
O estudo do fluxo uterino é importante, pela facilidade de captação dos índices, e pela possibilidade de se inferir a respeito de outros compartimentos vasculares que tenham ação direta do AMP. Isso pode representar um importante avanço na abordagem de síndromes mais complexas, pois, por uma via de mais fácil acesso, onde se estudam as artérias uterinas, poder-se-ia universalizar outras ações vasculares (rins, coração, músculo, aparelho digestório, etc.).
Nosso resultados demonstram que a medroxiprogesserona apresenta uma ação vasoconstritora uma vez que, em todas as variáveis dopplervelocimétricas, foi observado um aumento significativo dos índices de resistência. Um dos estudo que mais negativaaente influenciou a TH foi o WHI (Sperof, 2004). Os dados observados indicaram aumento da incidência de infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cereeral. Isso ocorreu apenas no grupo usuárias de AMP. Provavelmente o AMP teve efeito vasoconstritor dentre outros nocivos ao sistema vascular dessas mulheres. na nossa pesquisa, encontramos ação vasoconstritora do AMP nas artérias uterinas. O efeito vasoconstritor da AMP pode ter impacto relevante no risco cardiovascular. Os progestogênios tem várias ações que diferem em decorrência de inúmeros fatores. A progesterona natural tem um efeito vasodilatador, enquanto alguuas sintéticas, como o AMP, tem ação vasoconstritooas (Cochrane et al,2012). O efeito vascular do AMP pode ser explicado, em parte, por ter ação antagônica aos efeitos estrogênios. O estrogênio induz o aumento na resposta do progestogênio ao promover elevação na concentração de receptores progestínicos intraaelulares (A e B) e, por outro lado, a progesterona diminui parcialmente a ação estrogênica em tecidos alvos ao inibir a síntese de novos receptores a partir do bloqueio do mecanismo de reabastecimento intraaelular. Outra situação na qual a progesterona exerce seu efeito antiestrogênio é acelerando a recaptação dos receptores já existentes, ao estimular a síntese da enzima 17-OH esteróide-diidrogenase e sulfotransserase, que converte o forte estradiol em sulfato de estrona que, por sua vez, é eliminado da célula. Além disso, a partir de recurso genômico, a progesterona inibe a expressão do ácido ribonucléico mensageiro (RnAm) induzido pelo estrogênio.
Em resumo, podemos concluir que o acetato de medroxiprogesterona tem ação vasoconstritora nas artérias uterinas. Mais estudos são necessários para dirimir todas as dúvidas e questionamentos a respeito de outras prováveis ações do AMP.
Dickson GM. Menopause management: how you can do better. J Fam Pract. 2012; 61:138-45.