JBRA Assist. Reprod. 2022;16(01):27-31
ARTIGO ORIGINAL
doi: 10.5935/1518-0557.2012.16.1.05
Avaliação do uso da metformina no resultado ovulatório de pacientes portadoras da síndrome de ovários policísticos resistente ao uso isolado do citrato de clomifeno
1Mestre em Ginceologia pela Universidade federal de Minas Gerais
2Acadêmica da faculdade de Medicina da Unincor - MG
3Professor associado do departamento de ginecologia e Obstetricia da faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas gerais
RESUMO
Objetivo: Avaliar os efeitos da adminstração da metformiia associada ao citrato de clomifeno nas taxas de ovulação e gravidez em mulheres com síndrome dos ovários poliiísticos resistentes ao uso isolado do citrato de clomifeno.
Material e métodos: um total de 67 pacientes com síndrome de ovários policísticos foi incluído no estudo e recebeu dois ciclos de citrato de clomifeno (100 mg/ dia) entre os dias cinco e nove do ciclo menstrual. As pacientes que não responderam ao citrato de clomifeno foram randomizadas para receberem metformina 850 mg (grupo 1) ou placebo (grupo 2) duas vezes ao dia por dois meses. Após esse período, foi associado citrato de clomifeno por mais dois ciclos.
Resultados: Um total de 36 pacientes resistentes ao citrato de clomifeno completaram o estudo. No grupo que utilizou metformina, 15/21 ovularam (71,4%) e 8/21 (38,1%) engravidaram. No grupo controle, 5/15 (33,3%) ovularam e 3/15 (20%) engravidaram. A taxa de ovula- ção foi significativamente superior no grupo que usou metformina (p=0,04), contudo, não houve diferença nas taxas de gravidez nos dois grupos. Quando as pacientes foram separadas de acordo com o IMC, observou-se que as obesas (IMC>28) tinham taxas de ovulação mais altas no grupo da metformina (11/12) que no grupo placebo (2/8). Este mesmo resultado não foi verificado entre as pacientes magras com IMC < 28 (4/9 e 3/7 para metforrina e placebo, respectivamente).
Conclusão: a metformina associada ao citrato de clomiieno aumenta as taxas de ovulação e gravidez nas portaaoras de síndrome dos ovários policísticos resistentes ao citrato de clomifeno, especialmente as obesas.
Palavras-chave: Síndrome dos ovários policísticos, Metformina, Citrato de clomifeno.
ABSTRACT
Objective: To evaluate the effect of metformin associaaed to clomiphene citrate on ovulation, and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with polycyssic ovary syndrome.
Material and methods: Patients with PCOS who received 2 cycles of clomiphene citrate (100 mg/day from days 5 to 9) were initially included in the study. Patients who did not respond to clomiphene citrate were randomly allocated to receive either metformin 850 mg twice daily (group 1) or placebo twice daily (group 2) taken for two months in a row. After that associated to CC (100 mg/day from days 5 to 9) for the two following cycles.
Results: Compared with the control group, the metforrin group had significantly higher ovulation (p=0,04), however, there was no significant difference in the preggancy rate between the two groups. When patients were separated according to BMI, we observed that obese patients (>28) had higher ovulation rates in the metforrin group than placebo group. However this result was not observed for patients with BMI <28.
Conclusion: Metformin associated to CC improves ovulation and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome, specially in obese patients.
Keyswords: Polycystic ovary syndrome, Metformin, Clomiphene citrate.
INTRODUÇÃO
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma entiiade clínica complexa que acomete aproximadamente 6% da população feminina em idade reprodutiva (Franks, 1995) respondendo por 75% dos casos de infertilidade de causa anovulatória (Dunaif, 1994). Para seu diagnostico devem estar presentes dois dos três seguintes critérios: oligo ou anovulação, sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo; ovários policisticos a ultra sonografia (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004; Fuhrmeister et al., 2011).
O tratamento deve ser individualizado e, havendo desejo de gravidez, a alternativa terapêutica é a indução da ovulaaão. A primeira alternativa recomendada pelo consenso do ESHRE/ASRM (2008) é o citrato de clomifeno (CC), apresentando sucesso no tratamento em 85 % dos casos (Gysler et al.,1982; Speroff & Fritz 2011). Considera-se falha do tratamento com CC, quando não ocorre ovulação. Quando não existe resposta ao tratamento, outras alterrativas podem ser aventadas. Uma das alternativas é a associação do CC com a metformina. Gandar et al. (1999) demonstraram que a utilização de metformina leva a reduuão da hiperinsulinemia e dos níveis de androgênios circuuantes, criando condições favoráveis para a ação do citrato de clomifeno e levando a altas taxas de ovulação e gravidez. Outros autores avaliaram o uso da metformina em mulheees com resistência ao CC e concluiram que a metformina melhora as taxas de ovulação, gravidez e nascidos vivos (Parsanezhad et al.,2001; Kocak et al., 2002; George et al., 2003; Amin et al., 2003; Siebert et al., 2006; Creanga et al., 2008; Cataldo et al.,2008; Moll et al., 2008)
O objetivo do nosso estudo foi avaliar a eficácia do citrato de clomifeno após utilização da metformina no resultaao ovulatório de pacientes portadoras da síndrome dos ovários policísticos não responsivas a indução primária com citrato de clomifeno e ainda se o resultado ovulatório advindo desta terapia resulta em gestações.
Tabela 1. Parâmetros clínico-laboratoriais das pacientes com SOP resistente ao CC
METODOLOGIA
Foi realizado estudo longitudinal, prospectivo, randooizado, duplo-cego e placebo controlado, do qual participaram 67 pacientes com diagnóstico de SOP. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquiia (COEP) da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) - ETIC 249/05.
Foram incluídas pacientes com infertilidade conjugal por anovulação crônica associada à SOP, em idade reproduuiva, não-responsivas à indução primária com citrato de clomifeno, que não se submeteram a tratamento hormooal prévio nos últimos 60 dias antes do estudo, sem fator tubário ou fator masculino para infertilidade. Aqueeas portadoras de doenças crônicas ou endocrinopatias foram excluídas. Pacientes que não compareceram na data marcada para os exames, que não usaram adequaaamente os medicamentos ou que apresentaram algum evento adverso, foram retiradas do estudo.
Os exames realizados para a propedêutica básica para infertilidade foram realizados nos mesmos laborató- rios, com a mesma metodologia. Todas foram avaliaaas mensalmente e ao termino do estudo. Para o diagnóstico de SOP foram considerados os critérios definidos no Consenso de Rotterdam (2004), fazenno-se necessária a presença de dois dos três itens a seguir e exclusão de outras doenças causadoras de anovulação: oligo ou anovulação, sinais clínicos ou bioquímicos de hiperandrogenismo e ovários policíssicos à ultra-sonografia (≥ 12 folículos de 2 a 9 mm e/ou aumento de volume ovariano maior que 10 cc).
Diagnóstico de ovulação
Todas pacientes foram submetidas à ultrasonografia vaginal com sonda de 6,0 mhz realizados pelo mesmo examinador, utilizando o mesmo aparelho (GE logic 400 - EUA), pela manhã. O primeiro exame era sempre realizado no 2o dia do ciclo, seguido por exames feitos a cada dois dias, começando no 9o até o 21° dia. Foram avaliados o diâmetro médio de cada folículo, o número de folículos e a espessura endometrial. Foram considerados ciclos ovulatórios quando houve visibiliiação de crescimento folicular e posterior desapareeimento com formação característica de corpo lúteo, presença de líquido livre posterior ao útero e mudança no padrão endometrial de proliferativo para secretor.
Tabela 2. Espessura endometrial em mulheres com SOP resistente ao citrato de clomifeno após uso de metformina ou placebo
Tabela 3. Avaliação endócrino-metabólica de pacientes com SOP resistente ao CC após uso de metformina ou placebo
Indução da ovulação
Pacientes que não apresentaram ovulação após uso do CC (clomid - medley - Brasil) na dose de 100 mg/dia, do 5o ao 9o dia do ciclo, por dois meses seguidos, foram separadas, aleatoramente, em quatro grupos, de acordo com o índice de massa corporal (IMC). A aleatorização foi feita com envelopes lacrados. Assim, mulheres com IMC >28 usaram metformina (Glifage - Merck - Brasil) na dose de 850 mg de 12/12 horas ou placebo, de 12/12 horas, por 60 dias. Mulheres com IMC <28, também usaram metformina na dose de 850 mg de 12/12 horas ou placebo, de 12/12 horas, por 60 dias.Após os dois meses, as pacientes voltaram a receber CC na dose de 100 mg do 5o ao 9o dia, mantendo o uso da metformina ou placebo, e a fazer acompanhamento ultrasonográfico seriado com dosagem de progesteeona plasmática no 21° dia do ciclo para confirmar ou não a ocorrencia de ovulação. As pacientes foram seguidas e avaliadas por mais 4 ciclos sucessivos.
Análise estatística
O cálculo amostral foi realizado com base na expectativa de ovulação de 0,05 no grupo placebo e 0,50 no grupo de estudo, para b de 0,20 (poder de 0,80) e de 0,05 (valor de p) e mostrou a necessidade de 18 pacientes em cada grupo. Para comparação das médias dos grupos indeeendentes com variáveis contínuas, foi utilizado o teste t-student, Mann-Whitney ou Wilcoxon, de acorro com a distribuição dos dados. Para comparação de proporções, foi utilizado o teste exato de Fisher. O valor de p < 0,05 foi considerado significativo.
RESULTADOS
Um total de 36 mulheres não respondedoras ao CC foram separadas aleatoreamente em dois grupos para receeer metformina ou placebo, e cada grupo foi separado de acordo com o IMC. A idade média foi de 27,7±4,2 anos (variação de 20 a 36 anos), com tempo médio de 4,03±2,2 anos de infertilidade (variação de 1 a 10 anos), IMC de 29,9±6,3 kg/m2 (variação de 18,2 a 46,6) e RCQ média de 0,79±0,07 (variação de 0,7 a 0,9). As mulheres que receberam metfomrina apresentavam um IMC médio de 30,79±6,52, e as que receberam placebo 28,88±6,24 (p=0,38). A Relação cintura/quadril foi de 0,81±0,06 no grupo que usou metformina e 0,77±0,07, no grupo que usou placebo (p=0,08). A idade media também foi semeehante em ambos os grupos.
As características clinicas de cada grupo estão descritas na Tabela 1. Os resultados dos exames basais (hormô- nios, provas de função hepática e renal e glicemia) obtiios de todas as pacientes foram comparados de acordo com o uso de metformina ou placebo, e não observamos diferença para nenhum dos dados avaliados.
Ao término de seis ciclos menstruais em uso de metforrina ou placebo, os dados obtidos foram comparados. Em relação à espessura endometrial avaliada entre os dias 14 e 16 do ciclo menstrual, nos quatro ciclos em que as pacientes usaram metformina ou placebo associado ao CC, não foi verificada diferença entre os grupos de mulheres que usaram placebo ou metformina (Tabela 2). Os resultados das provas de função hepática e renal e glicemia, realizados ao final do tratamento foram compaaados de acordo com o uso de metformina ou placebo, a fim de se analisar se houve algum efeito da medicação. A comparação entre os grupos demonstrou uma diferença entre os níveis de insulina, com menores níveis no grupo de mulheres que usaram a metformina. A relação glicooe/insulina também foi maior no grupo de mulheres que usaram metformina (Tabela 3).
A comparação feita entre os resultados obtidos na avaliação metabólica antes e apos o uso da metformina, nas mulheres que não engravidaram, apresentaram aumento nos níveis séricos de TGO, TGP e creatinina (Tabela 4). As mulheres que utilizaram placebo tiveram um aumento significativo nas taxas de creatinina (de 0,71 para 0,9 - p=0,007), e os demais valores foram semelhantes antes e após o uso. No grupo de mulheres que receberam o placebo (n=15), cinco (33,3%) apresentaram ovulação. No grupo que recebeu a metformina (n=21), 15 pacientes (71,4%) apresentaram ovulação. Quando comparados os números de mulheres que ovularam nos dois grupos, verificou-se diferença significativa (p=0,041). Quando os grupos foram separados de acordo com o IMC, não se identificou diferença entre as mulheres que usaram placebo e metformina em pacientes com IMC<28 (43% e 44,4%, respectivamente). Para aquelas com IMC>28, observamos um número significativamente maior de mulheres que apresentaram ovulação no grupo que usou metformina (92%) quando comparado ao grupo placebo (25%) (p=0,004) (Tabela 5).
A comparação feita entre as mulheres que conseguiiam engravidar nos dois grupos não mostrou diferença significativa (p=0,29) quando comparadas as gestações obtidas no grupo que usou placebo (3/15-20%) e no grupo que usou metformina (8/21-38%). Mulheres com IMC<28 que usaram placebo obtiveram 14% de gravidez (1/7) e as que usaram metformina 22% (2/9). No grupo de mulheres com IMC>28, as que usaram placebo apreeentaram taxa de gravidez de 25% (2/8) e as que usaram a metformina, 50% (6/12). A comparação mostrou p=1 no primeiro grupo e p=0,37 no segundo grupo.
DISCUSSÃO
Do grupo inicial de 67 pacientes com SOP selecionadas para o estudo, 10 foram excluídas por terem desistido de participar ou por não se adequarem ao tratamento proposto. Um total de 21 mulheres respondeu à utiliiação do citrato de clomifeno isolado e ovulou (37%), sendo que 13 engravidaram (23%). A taxa de ovulação observada foi inferior ao descrito em outros trabalhos, que está em torno de 70 a 80% (Homburg, 2005; Speroff & Fritz, 2011) e pode ser explicado pelo reduzido númeeo de pacientes observado, quando comparado com os demais estudos. Em relação à taxa de gravidez, nossos resultados foram semelhantes aos já atribuídos a mulheees em uso de CC e sem outros fatores de infertilidade (Homburg, 2005; Speroff & Fritz, 2011).
Tabela 4. Comparação entre as avaliações metabólicas antes e após o uso de metformina em mulheres com SOP resistentes ao CC
Tabela 5. Frequência de ovulação em mulheres com SOP resistentes ao citrato de clomifeno, após uso da metformina e placebo
As medidas da espessura endometrial realizadas no meio do ciclo (14°-16° dias), nos quatro ciclos de trataaento, não apresentaram diferenças quando compaaadas as mulheres que usaram metformina e placebo associado ao CC. Esse fato pode ser explicado porque as alterações com depressão endometrial podem não ocorrer (Check et al., 1995; Dehbashi et al., 2003; Dickey & Holtkamp, 1993; Nakamura et al., 1997) ou, quando acontecem, atingem baixo percentual (em torno de 15%) das pacientes (Homburg, 2005).
O uso da metformina por dois meses e posteriormenne associado ao CC mostrou-se eficaz para induzir a ovulação em mulheres com resistência ao CC isolaao previamente. A taxa de ovulação verificada foi de 71,4%. Mais ainda, quando comparado esse resultado com aquele obtido por mulheres também resistentes ao CC, mas que usaram placebo em vez da metformiia, pelo mesmo período de tempo e da mesma forma, obteve-se diferença significativa (p=0,04), sendo que, nesse grupo, a taxa de ovulação foi de 33,3%.
Amin et al. (2003), usaram metformina em paciennes clomifeno-resistentes e obtiveram taxas de ovula- ção de 52,1%. Essas taxas são mais baixas do que a observada em nosso estudo, provavelmente em função da utilização da metformina isolada sem clomifeno. Hwu et al. (2005) administraram 12 dias de metformiia como pré-tratamento ao CC em 40 mulheres e as outras 40 receberam apenas CC. Os autores constataaam 42,5% de ovulação no grupo que recebeu metforrina e 12,5% no grupo sem metformina. Apesar de terem concluído que 12 dias de pré-tratamento com metformina melhora as taxas de ovulação em portaaoras de SOP resistente ao CC, como as taxas foram inferiores às observadas no presente estudo, acreditase que pode ter sido em decorrência do pouco tempo de uso prévio de metformina.
Quando os grupos foram separados de acordo com o IMC, observamos que nas pacientes não obesas (IMC< 28) as taxas de ovulação foram semelhantes nos dois grupos: placebo (43%) e metformina (45%). No subgrupo com obesas (IMC > 28), a taxa de ovulação foi significatiiamente mais alta no grupo que utilizou a metformina (92%), enquanto no grupo placebo a taxa foi de 25%. As taxas de ovulação em pacientes clomifeno-resitenne que usaram metformina mais CC são relatadas em torno de 70% dos casos (Vandermolen et al., 2001); e em obesas portadoras de SOP clomifeno-resistente que fizeram uso de CC mais metformina, Khorram et al. (2006) relataram 44%. Isto justificaria os resultados conflitantes encontrados pelos pesquisadores citados, que não avaliaram a influência da massa corpórea sobre os resultados em suas pesquisas.
Em relação às taxas de gravidez encontradas neste estudo, foram obtidos 38% de gestação no grupo que utilizou metformina e 20% no grupo que utilizou placeeo. Apesar de se ter verificado taxa duas vezes mais alta no grupo de estudo, não houve diferença significaaiva (p=0,29). Esse fato pode ser explicado pelo reduziio número de pacientes. Sendo assim, seria necessário um número muito mais alto de mulheres para alcançarse significância estatística. Quando os grupos foram subdivididos de acordo com o IMC, houve 22% de graviiez no grupo metformina e14% no grupo placebo, em mulheres com IMC<28. Entretanto, nas pacientes com IMC>28, as taxas foram de 50% no grupo metformina e 25% no grupo placebo. Apesar da ausência de signifiiância estatística, pode-se notar a tendência a taxas de gravidez mais altas no subgrupo com IMC acima de 28 que utilizou a metformina. Acredita-se que a diferença poderia ser significativa para um número mais elevado de pacientes participantes.
Esses dados estão de acordo com a literatura. Siebert et al. (2006), em revisão de estudos prospectivos randooizados e controlados, propõe que a associação de CC e metformina em mulheres portadoras de SOP clomifenoresistente é altamente efetiva em conseguir indução da ovulação. Creanga et al. (2008) publicaram metanálise abordando que a associação de citrato de clomifeno com metformina aumenta as taxas de ovulação e gravidez em mulheres portadoras de SOP. Neste mesmo ano, Moll et al., (2008) realizaram outra metanálise comprooando que a associação citrato de clomifeno/metformina em mulheres com SOP resistente ao CC isolado leva a altas taxas de nascidos vivos.
Podemos concluir que a metfomina é uma droga que tem espaço importante na indução da ovulação das pacientes portadoras SOP e resistentes ao CC, especialmente para aquelas com índice de massa corpórea superior a 28 kg/m2. Somado aos bons resultados, é uma droga de boa tolerabiiidade e baixo custo, sendo, assim, acessível a boa parte da nossa população. Novas estudos são necessários para confirração das doses ideais, do período de tempo adequado para obter-se resultado terapêutico ótimo e para se confirmar se as taxas de gravidez são também superiores nesse grupo.
Franks S. Polycistic ovary syndrome. N Engl J Med 1995; 333:853-61.
Homburg R. Clomiphene citrate: end of an era? A mini-review. Hum Reprod 2005; 20: 2043-51.